r-o Special: Biologicals in der Schwangerschaft und Stillzeit
Für die zurzeit in Deutschland für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen zugelassenen Biologicals: Adalimumab, Anakinra, Etanercept, Infliximab und Rituximab liegen noch keine ausreichenden Daten vor. Erwägungen zu einem eventuellen Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit fußen daher auf tierexperimentellen Studien, theoretischen Überlegungen und Fallberichten.
Die Wissenschaftler der Konsensuskonferenz in Stresa, Italien stellten 2004 fest, dass keine Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen bzw. auf Fehlgeburten unter Therapie mit TNF-alpha Antagonisten vorlagen. Aufgrund der eingeschränkten Datenlage [1-4] wurden Empfehlungen nur für Etanercept und Infliximab ausgesprochen:
Etanercept
Mögliche mutagene und teratogene Effekte:
Der lösliche TNF-Rezeptor ist plazentagängig. In Studien an Mäusen führte dies jedoch nicht zum Schwangerschaftsabbruch oder gestörter Entwicklung des Föten. Studien an Ratten mit der 60-100fachen der Humandosis von Etanercept ergaben ebenfalls keine Hinweise für teratogene oder fetotoxische Effekte [5].
Bis 2006 sind Daten [6 - 8] von 40 Schwangerschaften unter Etanercept publiziert worden. Es wurde kein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder andere negativen Auswirkungen für das Kind gefunden.
Gemäß der Roten Liste® wird Etanercept der Chiffre Gr4 zugeteilt: „Ausreichende Erfahrungen am Menschen liegen nicht vor. Der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen“. Dies entspricht der Kategorie B der United States Food and Drug Administration (FDA) Schwangerschafts- Risikokategorien.
Stillen:
In einem Fallbericht [9] wurde gezeigt, dass Etanercept in die Muttermilch übergeht. Die Auswirkungen auf das zu stillende Kind sind jedoch nicht bekannt.
Zusammenfassend erarbeitete die Konsensus-Konferenz folgende Empfehlungen:
• Etanercept sollte aufgrund fehlender Daten bei Eintreten einer Schwangerschaft abgesetzt werden.
• Da der Effekt von Etanercept auf das Kind nicht bekannt ist, sollte während der Etanercept Therapie nicht gestillt werden.
Infliximab
Mögliche mutagene und teratogene Effekte:
Eine Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem analogen murinen anti-TNF-alpha Antikörper erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische, teratogene oder toxische Effekte bei der Mutter [10].
Aus publizierten Fallberichten über die Behandlung mit Infliximab gehen keine Hinweise auf negative Effekte im Verlauf Schwangerschaft [7, 8, 11] hervor.
Eine Datenbank zu Infliximab beinhaltet Erfahrungen mit Infliximab bei Crohn- bzw. RA-Patientinnen. Daten zum Verlauf einer Schwangerschaft liegen von 106 Patientinnen vor. 67% der Patientinnen gebaren lebende Kinder, bei 15% kam es zu einer Fehlgeburt und bei 19% wurde ein therapeutischer Abbruch vorgenommen. Diese Ergebnisse unterscheiden sich nicht von den Daten, die für Schwangerschaften bei US-amerikanischen Frauen mit Morbus Crohn ohne Infliximab-Therapie vorliegen [12].
Bis 2006 sind Daten [6 – 8, 12] von 131 Schwangerschaften unter Infliximab publiziert worden. Es wurde kein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder andere negativen Auswirkungen für das Kind gefunden.
Gemäß der Roten Liste® wird Infliximab der Chiffre Gr4 zugeteilt: „Ausreichende Erfahrungen am Menschen liegen nicht vor. Der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen“. Dies entspricht der Kategorie B der United States Food and Drug Administration (FDA) Schwangerschafts- Risikokategorien.
Stillen:
In einem Fallbericht [13] wurde gezeigt, dass Infliximab in die Muttermilch übergeht. Die Auswirkungen auf das zu stillende Kind sind jedoch nicht bekannt.
Fertilität:
Bei zehn Männern, die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Infliximab behandelt wurden, wurde die Samenqualität untersucht [14]. Die Autoren stellten fest, dass Infliximab möglicherweise die Motilität und die Zahl der normalförmigen Spermien erniedrigte.
Die Konferenzteilnehmer interpretierten das Studienergebnis dahingehend, dass die Spermienqualität durch Infliximab nicht ernsthaft beeinträchtigt wird.
Zusammenfassend erarbeitete die Konsensus-Konferenz folgende Empfehlungen:
• Infliximab sollte aufgrund fehlender Daten bei Eintreten einer Schwangerschaft abgesetzt werden.
• Da der Effekt von Infliximab auf das Kind nicht bekannt ist, sollte während der Etanercept Therapie nicht gestillt werden.
Da für Adalimumab, Anakinra und Rituximab seitens der Konsensus-Konferenz keine Empfehlungen ausgesprochen worden sind, wird auf die Stellungnahmen und Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, der Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, der jeweiligen Pharmazeutischen Hersteller und von rheuma-online verwiesen:
Adalimumab
DGRh
Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
ABBOTT Fachkreise: Fachinformation - Anmeldung als Arzt oder Apotheker erforderlich
rheuma-online
Anakinra
DGRh
Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
Amgen Deutschland: www.kineret-eu.com Fachkreise – Anmeldung als Arzt oder Apotheker erforderlich
rheuma-online:
Rituximab
Roche Deutschland - Fachkreise – Anmeldung als Arzt oder Apotheker erforderlich
Literatur und weitere Links
Die komplette Publikation der Ergebnisse der Konsensus-Koferenz finden Sie unter folgendem Link:
Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction.
Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen R, Branch W, Motta M, Gordon C, Ruiz-Irastorza G, Spinillo A, Friedman D, Cimaz R, Czeizel A, Piette JC, Cervera R, Levy RA, Clementi M, De Carolis S, Petri M, Shoenfeld Y, Faden D, Valesini G, Tincani A.
Department of Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, University Hospital of Bern, Switzerland.
Arthritis Res Ther. 2006;8(3):209. Epub 2006 May 11. Full Text:
Weiter Empfehlungen im Internet: Rheumatologische Pharmakotherapie in der Schwangerschaft
Literatur
1. Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U.
Adalimumab use in pregnancy.
Gut. 2005;54:890.
2. Sanchez Munoz D, Hoyas Pablos E, Ramirez Martin Del Campo M, Nunez Hospital D, Guerrero Jimenez P.
Term pregnancy in a patient with Crohn's disease under treatment with adalimumab.
Gastroenterol Hepatol. 2005;28:435. doi: 10.1157/13077767.
3. Herold M, Schnohr S, Bittrich H.
Efficacy and safety of a combined rituximab chemotherapy during pregnancy.
J Clin Oncol. 2001;19:3439.
4. Kimby E, Sverrisdottir A, Elinder G.
Safety of rituximab therapy during the first trimester of pregnancy: a case history.
Eur J Haematol. 2004;72:292–295. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00214.x. [PubMed]
5. Goroir BP, Peppel K, Silva M, Beutler B.
The biosynthesis of tumor necrosis factor during pregnancy: studies with a CAT reporter transgene and TNF inhibitors.
Eur Cytokine Netw. 1992;3:533–537. [PubMed]
6. Ostensen M
Antirheumatische Therapie und Reproduktion
Z Rheumatol. 2006 Mai;65(3):217-20, 222-4. [PubMed]
7. Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D, Bush TM
The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes.
J Rheumatol. 2003 Feb;30(2):241-6. [PubMed]
8. Kimme L. Hyrich, MD, PhD, FRCPC, Deborah P. M. Symmons, MD, FRCP, Kath D. Watson, PhD, Alan J. Silman, MD, FRCP,
British Society, for Rheumatology Biologics Register
Pregnancy outcome in women who were exposed to anti-tumor necrosis factor agents: Results from a national population register
Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):1786-94. [PubMed]
9. Østensen M, Eigenmann GO.
Etanercept in breast milk.
J Rheumatol. 2004;31:1017–1018
10. Treacy G.
Using an analogous monoclonal antibody toevaluate the reproductive and chronic toxicity potential for a humanized anti-TNF-α monoclonal antibody.
Hum Exp Toxicol. 2000;19:226–228. doi: 10.1191/096032700678815765.
11. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, Cohen RD, Hanson K, Terdiman JP, Binion DG.
Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn's disease.
Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:733–738. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02405.x. [PubMed] 12. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ, Lichtenstein GR.
Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis.
Am J Gastroenterol. 2004;99:2385–2392. doi: 10.1111/j.1572-0241.2004.30186.x. [PubMed]
13. Förger F, Matthias T, Oppermann M, Østensen M, Helmke K.
Infliximab in breast milk.
Lupus. 2004;13:753.
14. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, Jacobsohn S, Turek P.
Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:395–399. doi: 10.1097/01.MIB.0000164023.10848.c4. [PubMed]
