Fortbildung:Klinische Rheumatologie am Rhein

Übergewicht, Rauchen und ein schlechter Lebensstil sind in 82% der Fälle die Ursache für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bewegung ist wichtig, insbesondere wenn Risikofaktoren vorliegen. Täglich sollte mindestens 30 Minuten körperliche Bewegung erfolgen. Körperliche Aktivität wird bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen als wichtigste Therapie empfohlen. Das trifft auch für alle Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises zu. Bewegung verlängert das Leben. Die Gehgeschwindigkeit ist entscheidend für die Lebensverlängerung.

NSAR gehören zu den am meisten verschriebenen Medikamenten, auch von Sportlern werden diese Medikamente häufig konsumiert. „Sport ist Mord“ -  es gibt plötzliche Todesfälle, insbesondere den plötzlichen Herztod bei unter 35 Jährigen, Kardiomyopathie, Herzmuskelentzündungen sind bei unter 35 Jährigen die häufigste Todesursache. Der Tod tritt ein bei Überlastungssituationen, durch eine beginnende Kardiomyopathie. Ab dem 35. Lebensjahr ist die koronare Herzerkrankung für den plötzlichen Herztod verantwortlich, die Dunkelziffer einer Myokarditis ist extrem hoch.

75 Minuten pro Woche intensive körperliche Belastung, oder 150 Minuten pro Woche moderate Aktivität sind empfehlenswert. Der Patient sollte hierzu ermuntert werden. Die jeweilige Fitness des Patienten ist hier entscheidend. 200 Watt auf dem Fahrrad sollten erreicht werden. Die Fitness ist ein ganz wichtiger Prädikator fürs Überleben. Starke Muskeln schützen vor Arthrose, Muskeln sind mehr als nur Kontraktionsmaschinen! Eine intakte Muskulatur schützt vor Knochenbrüchen. Regelmäßige körperliche Aktivität senkt die Entzündungsmarker CRP und IL- 6. Schmerzempfindlichkeit und Lebensqualität bessern sich durch körperliche Aktivität, schon einfaches Spazierengehen reicht hier aus.

Exercise = medicine! Es gilt, die richtige Sportart und die richtige Dosis zu finden.

Nicht in einer akuten Infektsituation trainieren! Chronische Überbelastung hat Folgen! Trotz Schmerz und Trägheit gilt es zu verhindern, dass wir nichts tun!

Plötzliche Todesfälle passieren im oft im letzten Rennquartier, also auf dem Höhepunkt der Belastung. Es gilt, die richtige Dosis an Bewegung finden, ohne sich zu überlasten. Ein Belastungs- EKG ist wichtig für die Fitness- Analyse. Empfohlen wird eine Kombination aus Ausdauer- und dynamischem Krafttraining. Körperliche Inaktivität muss unbedingt vermieden werden!

ÖLI: öfter, länger und intensiver ist das Schlagwort, viel Bewegung mit wenig Belastung. Wir können dem kardiovaskulären Risiko davonlaufen. Medikamente ermöglichen oft erst den Sport, hier gilt es beispielsweise, bei Rheuma Schmerzmedikamenten einzusetzen.

Es degenerieren mehr Gelenke unter dem Esstisch, als auf der Marathonstrecke!

Es gilt zu beachten, dass es  Medikamente gibt, die ältere Menschen nicht bekommen sollten, auf Grund von Nebenwirkungen, Interaktionen, Niereninsuffizienz und Unverträglichkeitsreaktionen. Ältere Menschen sind oft multimorbide, vergessen häufig die Medikamenteneinnahmen und bekommen meist mehrere Medikamenten verordnet. Die wenigsten Mediziner berücksichtigen jedoch die Multimorbidität. www.priscus.net

Die Pharmakologie ist im Alter ganz anders. Die Aufnahme der Medikamente ist häufig verzögert durch Magenentleerungsstörungen, verminderte Flüssigkeitsaufnahme und vermindertes Körperfett. Die häufigste inflammatorische Erkrankung im Alter ist die Gicht.

1 – 2 % der Bevölkerung – 5 % sind älter als 75 Jahre, diese Altersgruppe leidet häufig an Nierenerkrankungen oder Hyperurikämie. Zur Diagnostik herangezogen sollten Ultraschall mit Farbdoppler und DECT- CT. Im Gelenkpunktat sind Gichtkristalle zu sehen. Die Therapie erfolgt mit NSAR, Steroiden, Colchizin und IL-1 Antagonisten. NSAR haben häufig kardiovaskuläre Nebenwirkungen, eine Herzinsuffizienz verbietet den Einsatz von NSAR, ebenso Magen- Darmblutungen und  Blutbildveränderungen. Coxibe in Kombination mit ASS erhöhen das Ulkusrisiko, ebenso das Medikament Naproxen.

Colchizin hat als Nebenwirkung Durchfälle, Übelkeit, Nierenerkrankungen und Benommenheit. Eine Interaktion mit CYP 3 A 4 oder P – GP Inhibitoren führt zu Vergiftungen mit Multiorgansversagen und Knochenmarks- Depression. Steroide führen zu Osteoporose, Ulkus, Haut- und Augenerkrankungen sowie zu Diabetes- Mellitus bis zur BZ- Entgleisung.

S2 e Leitlinien zur Gichtarthritis: Canakinumab. Chronische Gicht bei älteren Menschen ist extrem schwierig zu behandeln. Der Einsatz von Fibuxostat ist möglich, hat aber ebenfalls Nebenwirkungen.

LORA – die RA des älteren Menschen, RZA, PsA, SpA, PM und paraneoplastische Arthritiden kommen beim älteren Menschen vor. LORA – late onset RA, die Erkrankung beginnt meist im Alter von 60 Jahren und älter, mit abrupten Symptomen, schneller Beginn, viele Gelenke sind betroffen, es liegt ein positiver Rheumafaktor vor. Die Therapie erfolgt mit Steroiden und MTX. Problematisch sind Nieren- Leber- und Herzversagen. Hier sind Biologica eine gute Therapie- Alternative.

Eingesetzt werden bei der RA: MTX, LEF, Tripple- SSZ- HQ u. JAK- Inhibitoren, bei der PsA: JAK, IL- 23, IL- 17, ADAL und ETAN.

Geriatrische Patienten erhalten häufiger Steroide und seltener Biologica- Therapien. Das TBC- Screening muss beachtet werden, ebenso das erhöhte Infekt- Risiko.

Die Steroidtherapie erlebt einen Wandel zwischen euphorischer Akzeptanz und kategorischer Ablehnung, Fluch und Segen liegen nahe beieinander. Steroide werden seit mehr als 70 Jahren erfolgreich eingesetzt, sie gelten als wichtigstes Medikament das wir in der Rheumatologie zur Verfügung haben. 60 % der Patienten werden kontinuierlich mit Steroiden behandelt. Eingesetzt werden Steroide in der Rheumatologie, Pulmologie, Gastroenterologie, Immunologie, Endokrinologie, Nephrologie, Onkologie, Dermatologie und Neurologie, also nahezu in allen medizinischen Bereichen. Die Symptome gehen unter einer Steroidtherapie schnell zurück, der Schmerz nimmt ab, die Funktion verbessert sich, die radiologische Progression wird in Kombination mit der Basistherapie aufgehalten. Cortison verhindert die negativen systemischen Effekte der Entzündung und deren Folgen auf die Knochen, Cortison verändert den Kohnenhydrat- und Fettstoffwechsel und die Stimmung, auch hat das Medikament einen Einfluss auf die Verträglichkeit der DMARDs.

Entzündung ist schlecht für den Knochen, Glukocorticoide verstärken das. Daher sollte Kortison immer in einer möglichst niedrigen Dosierung eingesetzt werden: So viel wie nötig, und so wenig wie möglich. Kortison hemmt den Zugang von Leukozyten zum Entzündungsgebiet, reguliert die Interferenz, senkt humorale Entzündungsfaktoren. Ab einer Dosierung von 100 mg – Pulstherapie verstärken sich diese Effekte rapide, es kommt als Hauptwirkung zur Transrepression mit Reduktion der Entzündungsaktivität und als Nebenwirkung zur Transaktivierung mit negativem Einfluss auf die Knochen: die Osteoklasten fressen mehr Knochen weg.

Es wird an neuen Steroiden gearbeitet: Fostagrocorat – einer Kombination von Sterodien und TNF, das Medikament wirkt, es wird aber als Nebenwirkung eine Reaktion auf den Kohlenhydratstoffwechsel beobachtet, der HbA1c- Langzeitzucker- Wert muss im Auge behalten werden. Immunmodulation oder Immunsuppression - das ist eine Frage der Dosierung. Dosierungen von > 100 mg zählen als Immunsuppression, Dosierungen von < 100 mg gelten als Immunmodulation. Als häufigste Nebenwirkung zählt die Osteoporose, der Katabolismus wird angeschoben, es kommt zu myopathischen Ödemen, zum Glaukom und Katarakt, zur Veränderung des Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels und vermehr zu Infektionen.

Das vom Körper selbst produzierte Cortisol zählt als Stresshormon. In der Langzeitanwendung kann Kortison Hyperglykämien induzieren und erhöht das Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus. Dieser Mechanismus ist eine klare Transaktivation. Glukocortikodie stimulieren die Synthese von Enzymen der Gluconeogenese (Glucose 6 Phosphase, Phosphphenolpyrovate Carboxykinase, das führt zur Synthese von  Glucose). Glucocorticoide stimulieren die Synthese der Glucogensynthase, das führt zur Speicherung von Glycogen in der Leber.

Steroide haben sowohl antiinflammatorische, als auch immunsuppressive Effekte. Die richtige Anwendung von Steroiden muss beachtet werden. Es gilt so niedrig wie nötig zu behandeln und schnell die Dosis zu reduzieren, bzw. die Steroide wieder abzusetzen. Bei Dosen von < 5 mg werden eher wenig Nebenwirkungen beobachtet. Auch bei dieser Dosierung gilt es, die Vitamin- D Prophylaxe zu beachten. Steroideeinsparende Behandlungen müssen eingefügt werden. Selbst Dosen von 2,5 mg und weniger sind keine „homöopathische“ Dosierungen!

Der Körper produziert pro Tag etwa 10 mg körpereigenes Cortisol, 2,5 mg Prednison entsprechen etwa 10 mg endogenem Cortisol, mit einer Substitution von 2,5 mg Prednison verdoppelt man das körpereigene Cortisol.

Bei Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte sind 5 mg Prednison schon zu viel. Steroide hemmen die Aktivität der Arthrose. Steroide heben die Stimmung.

Fazit:

Behandle so niedrig dosiert und so kurz wie möglich, unter konsequenter Anwendung der Strategien zur Einsparung  von Glukocorticoiden (GC). Setze GC nur indikationsgerecht ein.

Eine GC- pflichtige Erkrankung muss mit GC behandelt werden. Beachte verschiedene Aspekte, Selbstkontrolle. Keine Unterdosierung aus Angst vor Nebenwirkungen. Achte auf eine ausreichende Patientenberatung und –aufklärung. Korrektes Monitoring und Reagieren auf unerwünschte Wirkungen der Therapie, z.B. suffizientes Management der Osteoporose.

Checkpoint- Therapien haben hohe Ansprechraten. Es gibt 85 verschiedene Substanzen in Phase I Studien und 49 Substanzen in Phase II Studien, und auch schon einige Zulassungen von Checkpoint- Medikamenten.

Dr. William Coley, Chirurg aus den USA sah, dass die Checkpoint Blockade das Immunsystem bremst. T- Zellaktivierung mit 2 Signalen, das PD1 Signal stört die Immunreaktion, es werden negative Signale geblockt. CTLA 4 = Ipibilumab u. PD 1 = Pemboolizumab, Anti L-1 = Atezolizumab, Avelumab, Duvalumab. Diese Medikamente werden in der Onkologie und in der Rheumatologie eingesetzt, dort wird das Immunsystem stimuliert. Als Nebenwirkungen sind immunvermittelte Nebenwirkungen im ganzen Körper möglich: Eine  Pneumonitis und eine Colitits sind die häufigsten Nebenwirkungen, T- Zellen entwickeln eine vermehrte Aktivität gegen Tumorzellen. Ebenso treten Hepatitis, Pankreatitis, Myokarditis,  dermatologische und rheumatologische  Nebenwirkungen auf. Als Nebenwirkungen treten vor allem Melanome auf, dort ist eine deutliche Beschleunigung des Krankheitsverlaufs möglich.

Die Nebenwirkungen treten zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf:

Dermatologische Nebenwirkungen treten früh auf, gastroenterologische Nebenwirkungen treten auch lange nach Therapiebeginn noch auf. Die Nebenwirkungen unterscheiden sich in Art, Auftreten und Zeitpunkt. Nebenwirkungen verlaufen häufig tödlich: Die Colitis, Pneumonitis und Myocarditis sind extrem letal, treten aber selten auf. Extrem spätes Auftreten ist möglich.

Rheumatologische Nebenwirkungen werden häufig nicht erkannt. Die interaktive Zusammenarbeit mit dem Rheumatologen ist daher wichtig. Die Patienten haben zusätzlich noch andere immunvermittelte Events. Rheumatologische Events sind zu vergleichen mit anderen Events. Auch haben die Patienten häufig zusätzlich rheumatologische Erkrankungen, wie beispielsweise SpA, PsA oder Lupus. Das führt zur Verschlimmerung der Erkrankungen. Die Nebenwirkungen müssen therapiert werden. Hier greifen die ESMO- Leitlinien, das sind jedoch nur Expertenmeinungen, die nicht auf Studien basieren.

Regelhafte Steroidgaben und Hinzuziehen des Rheumatologen, Zurückhaltung mit Biologika. Hier sind Patienten- Therapiepässe wichtig, ebenso wie eine interdisziplinäre Behandlung, nicht nur durch den Onkologen alleine. Rheumapatienten, die jemals eine Checkpointblockade hatten sind immer mit Vorsicht zu behandeln!

Steroide werden bei vielen chronischen Erkrankungen eingesetzt. Am Auge sollten weniger als 5 mg Kortison eingesetzt werden, bei über 5 mg steigt das Augenrisiko. Bei positiver Familienanamnese steigt das Risiko noch zusätzlich an. Augenärztliche Kontrollen sind unter einer Kortisontherapie unabdingbar, ab 5 mg Kortison steigt das Risiko.

1996 bekamen noch 55 % der Patienten Steroide.

2016 waren es nur noch 44 %. Zukünftig werden wohl die 30 – 35 % mit Kortison behandelter Patienten nicht unterschritten werden. Heute finden Nebenwirkungen mehr Beachtung, z.B. die Osteoporoseprophylaxe erfolgte früher nur zu 14 %, heute erhalten immerhin 45 % der Patienten eine Vitamin- D Prophylaxe. Dosen von 7,5 mg und mehr sind heute eher seltener als vor 2015.

Der Anteil der Steroideverschreibung pro Jahr steigt, aktuell (2016)  liegt er bei 45 % aller Medikamente, bei Therapieeinleitung erhalten die Patienten fast  immer zusätzlich Steroide. Hier gilt es um jedes Milligramm Dosis zu kämpfen. Dosierschema: 15 – 25 mg als Standarddosis für 2 Tage im Schub, in Deutschland werden fast ausschließlich Tabletten im Schub eingesetzt, in England werden 125 mg i.m injiziert verabreicht und in den Niederlanden werden 125 mg i.v. injiziert.

OP- Schema: Vor Operationen empfiehlt es sich 50 mg Kortison vor der OP (bei großen Ops auch mehr), am Tag nach der OP 40 mg, am darauf folgenden Tag 30 mg, dann 20 mg, dann 10 mg, dann Absetzen. 

Bei der Bestimmung des basalen Kortisonspiegel sind einige Regeln zu beachten: beispielsweise die Anamnese und der Blutdruck.

Die Aspergillose hat eine Letalität von 40 – 90 %, ein systemischer Befund ist absolut tödlich!

Bei der Risenzellarteriitis wird eine Erblindung praktisch nie im Verlauf der Erkrankung gesehen, diese erfolgt meist zu beginn der Erkrankung.

S3 Leitlinien zur Behandlung der Polymyalgia Rheumatica (PM): Kortison 20 mg initial, dann reduzieren: 17,5 mg, 15 mg, 12,5 mg, nach 12 Wochen sollte das Kortison abgesetzt werden. Für Tocilizumab liegt keine Zulassung zur Behandlung der PM vor! Derzeit laufen in den Niederlanden Studien mit Leflunomid.

Upadacitinib ist in der Zulassungsphase, eine Studie steht noch aus. Die Selektivität wird im „In Vitro Test“ bestimmt, hier sieht man ein signifikantes und extrem schnelles Ansprechen, auch bei Patienten, die bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten und einen schweren Verlauf haben. Die Ansprechrate ähnelt der von nicht vorbehandelten Patienten. Upadacitinib ist ein patentes Medikament und zählt zu den JAK- Inhibitoren. Infekte werden als Nebenwirkungen moderat gesehen, für Herpes Zoster gibt es ein Signal, Lymphome treten ähnlich häufig wie bei Biologika auf. Außerdem werden gastrointenstinale Nebenwirkungen und Divertikulitis gesehen, ebenso wie Hb- Abfälle, Neutropenien und Lymphopenien. Selbst bei intensiv vorbehandelten Patienten treten Nebenwirkungen jedoch eher selten auf.

Safety Analyse Upadacitinib: KVR, Malignome, Todesfälle und Infekte, aber keine höheren Risiken, als von anderen Medikamenten bekannt, vergleichbar mit den Risiken von Biologica. Das Herpes- zoster Risiko ist ähnlich erhöht, wie bei den anderen JAK Inhibitoren.