ATTEST-Studie: Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abatacept vs. Infliximab vs. Placebo
In einer der wenigen Head-to-Head Vergleichsstudien für Biologicals wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abatacept vs. Infliximab vs. Placebo untersucht.
Abatacept (Orencia®) ist ein humanes, lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) und einem Fragment des Fc-Anteils vom humanem Immunglobulin IgG1 besteht.
Die T-Zellen spielen eine grundlegende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der pathologischen Immunantwort, die der rheumatoiden Arthritis (RA) zugrunde liegt. Sie führt im weiteren Verlauf zu Entzündung und Gewebezerstörung.
Nach der Erkennung eines Antigens benötigen die T-Zellen zur vollen Aktivierung zwei Signale. Das erste Signal besteht in der Interaktion des gebundenen Antigens mit einem T-Zellrezeptor.
Der am besten beschriebene Weg für das zweite, das co-stimulatorische Signal, ist die Bindung von CD80/86 Molekülen auf der Antigen-präsentierenden Zelle an den CD28-Rezeptor auf der T-Zelle.
Die normale immunologische Antwort darauf besteht in der Ausschüttung von CTLA-4, das die weitere Aktivierung der Zelle unterbindet und so eine überschießende Immunantwort vermeidet. CTLA-4 ist homolog zu CD28, wird aber mit höherer Avidität an CD80/86 gebunden.
Methodik
Die ATTEST- Studie ist eine Phase III, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie. Primäres Ziel der war die Ermittlung der Veränderung im Disease Activity Score an 28 Gelenken (DAS28) von Abatacept im Vergleich zu Placebo nach 197 Tagen.
Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die unzureichend auf Methotrexat (MTX) angesprochen hatten wurden im Verhältnis 3:3:2 randomisiert auf Abatacept (~10 mg/kg alle vier Wochen [n=156]), Infliximab (3 mg/kg alle acht Wochen [n=165] und Placebo (alle vier Wochen [n=110]) eingestellt. MTX wurde weiter verabreicht.
Ergebnisse
Die klinischen und demografischen Daten waren für alle drei Gruppen zu Studienbeginn vergleichbar. Sie hatten im Mittel einen Health Assessment Questionnaire Disability Score (HAQ-DI) von 1,7 und einen DAS28 von 6,8.
Nach sechs Monaten waren die mittleren Veränderungen im DAS28 unter Abatacept signifikant größer als unter Placebo (-2,53 vs. -1,48, p<0,001). Das galt auch für Infliximab (-2,25 vs. -1,48, p<0,001).
Nach 365 Tagen betrug die Reduktion des DAS28 unter Abatacept -2,88 vs. -2,25 unter Infliximab. Die Verbesserungen der ACR (American College of Rheumatology) Kriterien waren:
ACR 20: Abatacept 72,4 vs. Infliximab 55,8%
ACR 50: Abatacept 45,6 vs. Infliximab 36,4%
ACR 70: Abatacept 26,3 vs. Infliximab 20,6%
Eine Remission gemäß DAS28 trat bei 18,7% unter Abatacept und 12,2% unter Infliximab ein.
Nach einem Jahr stellt sich folgendes Sicherheitsprofil dar:
Unerwünschte Wirkungen (AE): Abatacept 89,1 vs. Infliximab 93,3%
Schwere unerwünschte Wirkungen (SAE): Abatacept 9,6 vs. Infliximab 18,2%
Schwere Infektionen: Abatacept 1,9 vs. Infliximab 8,5%
Abbruch wegen AEs: Abatacept 3,2 vs. Infliximab 7,3%
Abbruch wegen SAEs: Abatacept 2,6 vs. Infliximab 3,6%
Schlussfolgerung
Die Autoren der Denver Arthritis Clinic, USA, stellen aufgrund ihrer Ergebnisse fest, dass Abatacept und Infliximab (3 mg/kg alle acht Wochen) eine ähnliche Wirksamkeit zeigten. Insgesamt war aber unter Abatacept das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil besser: Unter Abatacept traten weniger SAEs, schwere Infektionen, akute Infusionszwischenfälle und Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen auf.
Literatur und Links
Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M.
Denver Arthritis Clinic, United States.
Efficacy and safety of abatacept or infliximab versus placebo in ATTEST: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate.
Ann Rheum Dis. 2007 Nov 29 [Epub ahead of print]
Abstract
M C Genovese, Michael Schiff, M Luggen, J-C Becker, R Aranda, J Teng, T Li, N Schmidely, M Le Bars and M Dougados
Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy
Ann Rheum Dis. Published Online First: 5 October 2007
Abstract
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M
Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition.
N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23
Abstract
