r-o Special: Langwirksame Antirheumatika in der Schwangerschaft und Stillzeit, Teil 2: Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin

Azathioprin und 6-Mercaptopurin (6-MP)

Azathioprine ist ein Prodrug, das nach der Resorption zu 6-MP, seinem aktiven Metaboliten, abgebaut wird.

Mögliche mutagene und teratogene Effekte

Der fetalen Leber fehlt das Enzym, das Azathioprin in seine aktive Form umwandelt. Die kindliche Leber sollte daher vor Azathioprin geschützt werden [1]. 

Studien an schwangeren Frauen nach Transplantation, die mit Azathioprin und Prednison behandelt wurden, und an schwangeren Patientinnen, die aufgrund chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Azathioprin oder 6-MP erhielten, zeigten keine vermehrten Schwangerschaftskomplikationen oder Fehlbildungen des Kindes [2-4].

An anderer Stelle wird hingegen über eine intraunterine Wachstums-beeinträchtigung bei 40% der Schwangeren, die nach Nierentransplantation mit Corticosteroiden und Azathioprin behandelt wurden, berichtet [5]. Weitere Publikationen nach pränataler Exposition mit Azathioprin beschreiben chromosomale Anomalien bei klinisch gesunden Kindern [6], vorübergehender Lymphopenie [6, 7], schwere Immunschwäche und Infektion mit Cytomegaloviren [7] und verminderte Hämatopoese bei Kindern, deren Mütter mit mehr als 2mg/kg Azathioprin pro Tag behandelt worden waren [8].

Stillzeit

Azathioprin und seine Metabolite sind in der Muttermilch in einer Konzentration von 0,1% der mütterlichen Dosis gefunden worden [9]. Neun Kinder wurden ohne Nebenwirkungen gestillt.

Fertilität

Azathioprin beeinträchtigt die Fertilität der Frau nicht. In einer kürzlich bei Männern durchgeführte Studie waren Spermienqualität und –quantität trotz Langzeittherapie mit Azathioprin normal [10].

Langzeiteffekte beim Kind

Über postnatale verzögerte T-Zellreifung bei ansonsten normaler immunologischer Entwicklung ist berichtet [11].

Schlussfolgerungen und Empfehlungen:

• Wenn indiziert, kann Azathioprin während der Schwangerschaft in Dosen von nicht mehr als 2 mg/kg täglich gegeben werden.
• Zur Anwendung des aktiven Metaboliten 6-MP gibt es keinen Konsens.
• Unter Experten gibt es auch bezüglich des Stillens keinen Konsens. Die   American Academy of Pediatrics empfiehlt, nicht zu stillen, da ein theoretisches Risiko für eine Immunsuppression, Karzinogenese und Wachstums-einschränkung beim Kind besteht.

Methotrexat (MTX)

Mögliche mutagene und teratogene Effekte

MTX ist eine Methylderivat des Folsäureantagonisten Aminopterin. Nach Absetzen der Therapie verbleiben aktive Metaboliten des MTX einige Monate in Zellen oder Geweben [12]. Die Schließung des Neuralrohrs erfolgt in der fünften Schwangerschaftswoche. Der Embryo wird daher wahrscheinlich zu dieser Zeit durch Folsäureantagonisten am meisten geschädigt.

Fehlbildungen beim Tier und beim Menschen betreffen das zentrale Nervensystem, die kraniale Ossifikation, die Gliedmaßen und den Gaumen. Es kann zu Wachstumsverzögerungen kommen [13-15].

Erfahrungen mit MTX in der Schwangerschaft stammen von Patienten, die wegen eines Krebsleidens mit einer Kombinationstherapie behandelt worden sind bzw. aus erfolglosen Versuchen mit MTX oder Aminopterin einen Abort herbeizuführen [16, 17]. In den meisten Fällen war die Dosis von MTX höher als die üblicherweise in der Rheumatologie verwendeten 5-20 mg/Woche. Zu den berichteten Fehlbildungen gehören Anomalien des Schädels, Chromosomen-abberationen und Pancytopenien.

In der rheumatologischen Literatur bis 2004 sind 63 Schwangerschaften beschrieben, bei denen während des ersten Trimenons wöchentlich 20 mg MTX oder weniger verabreicht worden waren [18, 19-24]. 11 der Schwanger-schaften endeten als Fehlgeburt. Von 33 Schwangerschaften, die ausgetragen wurden, wurden vier Kinder mit Missbildungen geboren. Das Geburtsgewicht bewegte sich im Normbereiche. Eine vorangegangene MTX-Therapie hatte keinen nachteiligen Effekt auf darauf folgende Schwangerschaften [25, 26]. Bis 2004 gab es keine Berichte über angeborene Missbildungen, wenn der Vater vor der Konzeption mit MTX behandelt worden war [27].

Stillzeit

MTX wird in niedrigen Konzentrationen mit der Muttermilch ausgeschieden: Verhältnis von Milch zu Plasma von 0,08 [28]. Die Relevanz dieser niedrigen Konzentration für das gestillte Kind ist nicht bekannt.

Fertilität

MTX hat keinen negativen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Es gibt keinen Hinweis, dass MTX beim Mann eine Unfruchtbarkeit induziert [29].

Langzeiteffekte beim Kind

Kinder, die vor der Geburt zytotoxischen Medikamenten incl. MTX ausgesetzt waren, sind drei bis 19 Jahre lang beobachtet worden. Sie waren physisch, neurologisch, psychisch, hämatologisch und immunologisch normal [30]. Weitere acht Kinder, die zwischen 0,1 und 16,7 Jahren lang beobachtet worden waren, ließen keine schweren Gesundheitsprobleme erkennen [19].

Schlussfolgerungen und Empfehlungen:

• MTX ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebährfähigen Alter sollten MTX nur verordnet bekommen, wenn sie eine zuverlässige Empfängnisverhütung betreiben.
• MTX muss prophylaktisch drei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.
• Eine Supplementation mit Folsäure sollte vor und während der ganzen Schwangerschaft erfolgen
• Es ist nicht bekannt, ob die wöchentliche Administration von MTX für das gestillte Kind eine Bedeutung hat. Die American Academy of Pediatrics empfiehlt das Stillen aus theoretischen Erwägungen nicht.

Ciclosporin A (CsA)

Mögliche mutagene und teratogene Effekte

CsA war nach Dosen von 10 mg/kg täglich für den Fetus nicht toxisch. Nach Dosen von 25-100 mg/kg wurden embryotoxische Effekte beobachtet [31].
Unter CsA sind – überwiegend bei transplantierten Patientinnen - mehr als 800 Schwangerschaften beschrieben [32-36]. Die Rate an Fehlbildungen von 3% unterschied sich nicht von der der allgemeinen Bevölkerung. Es wurden keine besonderen Fehlbildungen beobachtet. Bei weiteren 166 Neugeborenen war die Leber- und Nierenfunktion nach Exposition mit CsA in utero normal [37].

In einer Metaanalyse wurde das Risiko für angeborene Fehlbildungen, Frühgeburten oder niedriges Geburtsgewicht für Schwangerschaften unter CsA errechnet. Die berechnete Odds Ratio für Fehlbildungen und Frühgeburten erreichte keine statistische Signifikanz, obwohl die Prävalenz für Frühgeburten 56,3% betrug. Es ist unklar, ob die Therapie der Mutter mit CsA oder die mütterliche Erkrankung mit den vermehrten Frühgeburten und dem verminderten Geburtsgewicht (weniger als 2.500 g) im Zusammenhang zu sehen war [38].

Stillzeit

Mit der Muttermilch werden kleine Mengen an CsA ausgeschieden. Bei 15 Kindern wurde erfolgreich, ohne Nebenwirkungen unter CsA gestillt [39].

Langzeiteffekte beim Kind

Bei 175 Kindern, die im National Transplantation Pregnancy Register (USA) zwischen 1 und 12 Jahren beobachtet wurden, wiesen 84% eine normale Entwicklung auf. Die verzögerte mentale Entwicklung bei 16% wurde auf das niedrige Geburtsgewicht zurückgeführt [40].

Schlussfolgerungen und Empfehlungen:

• Die Therapie mit CsA kann während der Schwangerschaft in der niedrigsten Dosierung weiter geführt werden.
• Während der Therapie müssen Blutdruck und Nierenfunktion der Mutter kontrolliert werden.
• Bezüglich des Stillens besteht kein Konsens bei den Experten. Die Sicherheit ist nicht bewiesen. Die American Academy of Pediatrics empfiehlt das Stillen aus theoretischen Erwägungen nicht.

Literatur und Links

Die komplette Publikation finden Sie unter folgendem Link:
Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction.
Arthritis Res Ther. 2006;8(3):209. Epub 2006 May 11.

Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen R, Branch W, Motta M, Gordon C, Ruiz-Irastorza G, Spinillo A, Friedman D, Cimaz R, Czeizel A, Piette JC, Cervera R, Levy RA, Clementi M, De Carolis S, Petri M, Shoenfeld Y, Faden D, Valesini G, Tincani A.
Department of Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, University Hospital of Bern, Switzerland.
Full Text

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16712713Literatur

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