LITHE (TociLIzumab Safety and THE Prevention of Structural Joint Damage) ist eine doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat bei 1.196 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf MTX.

Zusammenfassung der Ergebnisse

Eine Behandlung mit Tocilizumab in Kombination mit MTX führt im Vergleich zur Kontrollgruppe

• zu einer signifikanten Hemmung der Progression der Gelenkschädigung und

• zu einer signifikanten und über zwei Jahre kontinuierlich zunehmenden Verbesserung der physischen Funktion und zu einer kontinuierlichen Zunahme des klinischen Ansprechens.

• Auf Basis der 2-Jahresdaten der Phase-III-Studie LITHE hat der beratende Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) am 22. April 2010 die Indikationserweiterung von RoActemra® empfohlen [1]: „RoActemra^® verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.“

Die Studie im Detail

Studienziel

Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit MTX, bei Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker

Primäre Endpunkte

• ACR20-Ansprechen nach 24

• Nach Genant modifizierten Total-Sharp-Score (GmTSS) nach einem Jahr

• AUC von HAQ-DI nach einem Jahr

Sekundäre Endpunkte

• Pharmakokinetik, Immunogenität und Pharmakodynamik

• 2-Jahres-Analyse von Sicherheit und Effektivität

Einschlußkriterien

• Mittelschwere bis schwere RA von mindestens 6 Monaten Dauer

• MTX als einziges DMARD seit mindestens 12 Wochen

• MTX-Dosis von 10-25 mg pro Woche oral oder parenteral konstant über mindestens 8 Wochen vor Studieneinschluß

• Unzureichendes Ansprechen auf MTX

• Vorbehandlung mit einem TNF-alpha-Hemmer mit subkutaner Verabreichungsform und Abbruch wegen zu hoher Behandlungskosten oder Beschwerden war erlaubt, allerdings nicht bei unzureichender oder fehlender Wirksamkeit

• > 6 (von 66) geschwollene und > 8 (von 68) schmerzhafte Gelenke

• CRP > 1,0 mg/dl oder BSG > 28 mm/h

• Radiologischer Nachweis von mindestens einem Gelenk mit RA-typischen Erosionen

• Konstante RA-Begleittherapien

Studiendesign

Dreiarmige Studie über 104 Wochen, Extension (doppelblind oder offen) über 3 Jahre

• Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen plus MTX 10-25 mg pro Woche oral oder parenteral (n=401)

• Tocilizumab 4 mg/kg KG alle 4 Wochen plus MTX 10-25 mg pro Woche oral oder parenteral (n=401)

• Placebo plus MTX 10-25 mg pro Woche oral oder parenteral (n=394)

Im Anschluß optional offene Extensionsstudie mit Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen plus MTX in den Jahren 3-5, d. h. über insgesamt 5 Jahre (Abb.1).

Die drei Gruppen waren in den demografischen Parametern vergleichbar, das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 52 Jahren, 83 % waren Frauen. Die Patienten waren im Mittel 9,3 Jahre erkrankt, ca. 70 % nahmen Glukokortikoide. Die Krankheitsaktivität der Patienten war hoch, der DAS28 betrug zu Beginn der Studie im Mittel 6,5. Der HAQ-Score lag bei 1,5, die BSG bei 46 mm/l [2, 3] (Tab. 1, 2).

ACR-Ansprechraten

Die ACR-Ansprechraten in LITHE waren sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 unter Tocilizumab signifikant höher als unter MTX. (Abb. 2, 3)

DAS28-Remission

Die DAS28-Remissionsraten (DAS28 < 2,6, Woche 24/52) waren mit Tocilizumab 8 mg/kg (33 % / 47 %) und 4 mg/kg (18 % / 30 %) signifikant besser (p ≤ 0,0002 / p ≤ 0,0001) als in der Kontrollgruppe (4 % / 8 %) (Abb.4).

Die Langzeitbeobachtung bis Woche 52 zeigte, dass die DAS28-Remissionsraten im zweiten Halbjahr der Behandlung nochmals deutlich anstiegen: In Woche 24 hatten 33 % der Patienten einen DAS28 <2,6 erreicht, während dieser Anteil in Woche 52 bereits bei 47 % lag.

Radiologische Antwort [4]

Die Verbesserungen in den ACR-Ansprechraten und DAS28-Remissionsraten waren begleitet von einer Reduktion der Gelenkschädigungen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe war in der Tocilizumab-Gruppe in Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progression festzustellen (Abb. 5). Nach einem Jahr war bei Patienten in der Gruppe mit 8 mg/kg Tocilizumab die radiologische Progression signifikant stärker gehemmt (Abb. 6).

Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI)

Die körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in den beiden Tocilizumab-Gruppen war ebenfalls signifikant besser als in der Kontrollgruppe (Abb. 7).

Sicherheit [3]

Pro 100 Patientenjahre wurden in den Tocilizumab-Gruppen 11,5 (8 mg/kg) bzw. 12,8 (4 mg/kg) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gesehen, in der Kontrollgruppe waren es 10,2. Erhöhungen von Leberenzymwerten wurden häufig beobachtet. Diese waren meist singuläre Ereignisse und in keinem Fall mit einer klinisch relevanten Hepatitis oder einer Leberfunktionsstörung verbunden (Tab. 4).

Schwerwiegende Infektionen traten in den Tocilizumab-Gruppen mit einer Rate von 4,0 (8 mg/kg) bzw. 3,7 (4 mg/kg) und in der Kontrollgruppe mit einer Rate von 2,3 pro 100 Patientenjahren auf. Am häufigsten waren Pneumonien. Es wurde kein Fall einer Tuberkulose beobachtet (Tab. 5).

Kein Fortschreiten der radiologisch feststellbaren Progression [5]

Wie die Langzeitbetrachtung nach zwei Jahren zeigt, konnte die radiologische Progression durch Tocilizumab zum neuen primären Endpunkt von 104 Wochen signifikant vermindert werden (8 mg/kg KG: p < 0,001; 4 mg/kg KG: p < 0,01, Abb. 8). Die Hemmung der Gelenkzerstörung konnte über den gesamten Zeitraum mit 8 mg/kg KG des IL-6-Rezeptorblockers plus MTX aufrecht erhalten werden. Zum Ende des Behandlungszeitraums wurde bei 82 % der mit 8 mg/kg KG Tocilizumab behandelten Patienten keine weitere radiologische Progression nachgewiesen (Abb.9).

Die Vergleichsgruppe, die bis zur 52. Woche mit Placebo + MTX behandelt worden war, erhielt anschließend ebenfalls bis Woche 104 Tocilizumab in der höheren Dosierung und auch in dieser Gruppe verringerte sich das Fortschreiten der Progression deutlich.