Interimsergebnisse der Studien GROWTH-95 und GROWTH-96 zu Tocilizumab
Patienten aus dem klinischen Studienprogramm konnten in zwei noch laufende Langzeit-Extensionsstudien aufgenommen werden.
In der GROWTH-95-Studie werden Patienten aus der OPTION-Studie und in der GROWTH-96-Studie Patienten aus den Studien AMBITION, RADIATE und TOWARD über 5 Jahre mit Tocilizumab weiterbehandelt.
Außerdem wurden alle Patienten eingeschlossen, die in der LITHE-Studie mit mindestens einer Dosis Tocilizumab behandelt worden waren. Als Intention-to-treat-Gruppe gelten alle Patienten, die ≥ 1 Dosis Tocilizumab in einer Extensionsstudie erhielten (n = 3.986). Sie wurden in 3 Gruppen unterteilt:
Patienten, die 6 Monate zuvor nicht mit MTX behandelt worden waren bzw. bei denen zu keinem Zeitpunkt MTX aufgrund einer Toxizität oder fehlenden Wirksamkeit abgesetzt worden war = Monotherapie-Gruppe (Patienten aus der AMBITION-Studie) (n = 618),
Patienten, die inadäquat auf Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) ansprachen = DMARD-IR-Gruppe (Patienten aus der TOWARD-, OPTION- und LITHE-Studie) (n = 2.904),
Patienten, die inadäquat auf TNF-alpha-Hemmer ansprachen = TNF-alpha-Hemmer-IRGruppe (Patienten aus der RADIATE-Studie) (n = 464).
Zusammenfassung der Ergebnisse
Das Ansprechen auf eine Therapie mit Tocilizumab nimmt mit zunehmender Behandlungsdauer zu oder bleibt stabil.
Bei längerer Behandlung mit Tocilizumab sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten.
Die Interimsergebnisse im Detail
Stichtag für die beim ACR-Kongress 2009 vorgestellte Interimsanalyse war der 6. Februar 2009 [1]. In dieser Zwischenanalyse wurden die Daten der DMARD-IR-Patienten über 180 Wochen, die der beiden anderen Gruppen über 156 Wochen berücksichtigt. Zum Stichtag hatten nur etwa 4 % der Patienten die Studie wegen unzureichendem Ansprechen abgebrochen.
Die Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Tocilizumab nachhaltig andauert. Gemäß den bis dato verfügbaren Auswertungen wird bis weit über zwei Jahre ein Ansteigen der Zahl der Patienten beobachtet, die durch die Behandlung eine besonders niedrige Krankheitsaktivität haben und eine Remission erreichen. Unabhängig von der Patientenpopulation steigen die DAS28-Remissionsraten unter Tocilizumab im Verlauf der Zeit an (in Abb. 1 bis Woche 48)
Der Anteil an Patienten, die eine DAS28-Remission erreichten, stieg in der anti-TNF-IR-Gruppe und der MTX-naiven bzw. freien (6 Monate vor Randomisierung) Gruppe von Baseline bis Woche 72 an, in der gepoolten DMARD-IR Gruppe bis Woche 132 (Abb. 1).
Auch der "strenge" Endpunkt des ACR50-Ansprechens zeigt die ansteigende bzw. anhaltende Wirksamkeit von Tocilizumab über die Zeit. Über 132 Wochen in der DMARD-IR-Gruppe bzw. über 108 Wochen in der Gruppe der MTX-naiven/freien Patienten, stieg der Anteil der Patienten mit ACR50-Response unter Tocilizumab weiter an oder blieb erhalten (Abb. 2).
Über 156 und 180 Wochen nahm der Anteil der Patienten in allen drei Gruppen zu, die ein ACR20/50/70-Ansprechen erreichten oder bei denen ein ACR70-Ansprechen über 24 Wochen (Major Clinical Response, MCR) ununterbrochen aufrechterhalten werden konnte. Ein MCR wurde nach 156 Wochen bei 23% der Patienten in der Monotherapie-, bei 22 % in der DMARD-IR und bei 13 % der Patienten in der Anti-TNF-IR-Gruppe gesehen (Abb. 3).
Sicherheit
Stichtag für die beim ACR-Kongress 2009 vorgestellten Daten zur Langzeitsicherheit war ebenfalls der 6. Februar 2009.18 Die Studienpopulation umfasste 4.009 Patienten mit einer Gesamtexposition von 9.414 Patientenjahren. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse von Tocilizumab über 2,4 Jahre ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
| Diagnosen | Ereignisrate pro 100 Patientenjahre |
|---|---|
| Unerwünschte Ereignisse | 278,2 |
| Infektionen | 108,0 |
| Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse | 14,4 |
| Schwerwiegende Infektionen | 4,7 |
| Maligne Erkrankungen | 1,1 |
| Herzinfarkte | 0,25 |
| Schlaganfälle | 0,1 |
Die Zahl der Infektionen nahm über die Behandlungszeit nicht zu. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Gastroenteritis und Entzündung des Unterhautfettgewebes.
Gastrointestinale Perforationen wurden sehr selten (n = 26) beobachtet. Alle davon betroffenen Patienten hatten mindestens einen Risikofaktor für eine gastrointestinale Perforation [3].
Bösartige Erkrankungen, Herzinfarkte und Schlaganfälle traten unter Tocilizumab nicht häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Die mittleren LDL- und HDL-Cholesterinwerte stiegen in den ersten 6 Wochen, blieben dann auf einem stabilen Niveau und konnten, falls erforderlich, effektiv mit einem Lipidsenker gesenkt werden. In der Regel war der Anstieg der Lebertransaminasen vorübergehend und erforderte keine Modifikation der Behandlung. Er ging nicht mit Hepatitiden oder Leberfunktionsstörungen einher [2].
Bislang wurden neun schwere anaphylaktische Reaktionen während der Infusion von Tocilizumab berichtet (fünf mit 4 mg/kg und vier mit 8 mg/kg Tocilizumab). Die meisten Reaktionen traten früh im Verlauf der Therapie auf, alle Patienten erholten sich wieder [2].
Fazit der Langzeituntersuchungen
Das Ansprechen auf eine Therapie mit Tocilizumab nimmt mit zunehmender
Behandlungsdauer zu oder bleibt stabil.
Bei längerer Behandlung mit Tocilizumab sind keine neuen Sicherheitssignale
aufgetreten.
Literatur
Smolen, et al. Long-Term Efficacy of Tocilizumab in Rheumatoid Arthritis for up to 3.5 Years. ACR/ARHP Scientific Meeting 2009. Poster 413
Van Vollenhoven R, et al. Long-Term Safety and Tolerability of Tocilizumab Treatment in Patients with Rheumatoid Arthritis and a Mean Treatment Duration of 2.4 Years. ACR/ARHP Scientific Meeting. Vortrag-1955
Van Vollenhoven R, et al. - Gastrointestinal Safety in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tocilizumab: Data From Roche Clinical Trials. ACR/ARHP Scientific Meeting. Poster 1613
Fachinformation RoActemra®. Stand Juli 2011
