REFLEX-Studie

Der Effekt der Rituximab-Therapie wird dabei im Verlauf sogar noch deutlicher, d.h. der Unterschied zu Placebo verstärkt sich im Zeitraum von 24 Wochen auf 56 Wochen (Abb.).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit MabThera behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege sowie des Nasen-Rachen-Raumes (Nasopharyngitis). Opportunistische Infektionen oder Tuberkulosen wurden nicht beobachtet.

Schwere Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen etwa gleich häufig (7% unter Rituximab, 10% unter Placebo).

In der REFLEX-Studie erfolgte zusätzlich eine Auswertung von radiologischen Daten. Dabei konnte für die Therapie mit MabThera in Kombination mit Methotrexat ein deutliches Aufhalten der radiologischen Progression gezeigt werden, d.h. der im Röntgenbild sichtbaren Gelenkveränderungen.

Ausgewertet wurden Röntgenbilder von Händen und Füßen, die bei Eingang in die Studie sowie 24 und 56 Wochen nach der Rituximab-Infusion angefertigt wurden.

Nach 56 Wochen war die Röntgenprogression unter Rituximab weniger als halb so ausgeprägt wie unter Placebo (1.0 gegenüber 2,31 im modifizierten Sharp-Gesamt-Score (Sharp-Genant-Score). Identische Ergebnisse wurden für die Gelenkspaltverschmälerung und den Erosions-Score beobachtet (Abb.)
Diese Ergebnisse sind umso beeindruckender, wenn man sich vor Augen hält, dass nur 19% der Patienten im Placebo-Arm ausschließlich das Scheinmedikament bis Woche 56 erhielten. 81% der Placebo-Patienten erhielten nämlich Rituximab-Infusionen im Rahmen der sogenannten Rescue-Therapie, die das Studienprotokoll ab Woche 16 erlaubte. 

Die Therapie mit Rituximab wurde insgesamt gut vertragen. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Infusionsreaktionen, die vor allem bei der ersten Infusion auftraten (18% in der Placebo-Gruppe, 23% in der Rituximab-Gruppe bei der ersten Infusion, 11% bzw. 8% bei der zweiten Infusion, Abb.).

Alle Patienten hatten bei Eintritt in die Studie eine laufende Methotrexat-Therapie über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen und in einer stabilen Dosis zwischen 10-25 mg/Woche oral (im Schnitt 16.5 mg/Woche). Diese Therapie wurde in allen Studienarmen unverändert fortgesetzt. Alle übrigen langwirksamen Antirheumatika wurden mindestens 4 Wochen vor Eintritt in die Studie abgesetzt (Infliximab, Adalimumab sowie Leflunomid: 8 Wochen vor Eintritt in die Studie).

Bei Studienbeginn erhielten die Patienten der Rituximab-Gruppe zusätzlich zu Methotrexat einen einzigen Kurs von 2 MabThera-Infusionen in einer Dosis von jeweils 1.000 mg im Abstand von 14 Tagen. Die Patienten der Placebo-Gruppe bekamen ebenfalls im Abstand von 14 Tagen eine Placebo-Infusion.

Alle Patienten wurden jeweils unmittelbar vor den beiden Infusionen mit Cortison vorbehandelt (Prämedikation mit Methylprednisolon 100 mg intravenös an Tag 1 und 15); zwischen den Infusionen erfolgte eine Cortisontherapie mit oralem Cortison (Cortison-Tabletten in einer Dosis von  60 mg Prednison an Tag 2-7, anschließend 30 mg an Tag 8-14).

Als primärer Studienendpunkt wurde das ACR-20-Ansprechen nach 24 Wochen definiert, sekundäre Endpunkte waren ACR50 und ACR70, DAS28, sowie die EULAR-Response-Rate.

Nach 6 Monaten zeigten 51% der mit MabThera behandelten Patienten eine ACR-20-Ansprechrate gegenüber nur 18% der Placebo-Patienten; immerhin 27% der MabThera-Patienten erzielten eine ACR-50-Response gegenüber 5% unter Placebo. ACR-70 und damit eine schon nahe an einer Remission liegende therapeutische Antwort wurde von 12% in der MabThera-Gruppe, jedoch nur von 1% der Patienten unter Placebo erreicht (Abb.). Der DAS28 verbesserte sich unter Rituximab um 1.83 Punkte gegenüber 0.34 Punkten in der Placebo-Gruppe.

Die REFLEX-Studie (Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy rituXimab in RA) ist eine multizentrische zulassungsrelevante Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis untersucht wurde, die zuvor auf eine Therapie mit Biologicals (speziell TNF-alpha-Blockern) nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen haben.

In einem randomisierten, doppel-blinden, kontrollierten Design wurden in der Studie insgesamt 520 Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis mit einer Krankheitsdauer von etwas mehr als 12 Jahren eingeschlossen, die zuvor für einen ausreichend langen Zeitraum TNF-alpha-Blocker in einer ausreichend hohen Dosierung erhalten hatten (mindestens 3 Monate Etanercept (Enbrel) in einer Dosis von 2x 25 mg pro Woche, mindestens 4 Infusionen Infliximab (Remicade) in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht oder mindestens 3 Monate Adalimumab in einer Dosis von 40 mg alle 14 Tage. Ebenfalls eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine Therapie mit TNF-alpha-Blockern wegen Unverträglichkeiten, Nebenwirkungen oder medizinischen Gegenanzeigen beendet werden musste (10% der Studienpopulation).

Die Einschlusskriterien beinhalteten eine lokale Krankheitsaktivität von mindestens 8 geschwollenen und mindestens 8 schmerzhaften Gelenken sowie eine systemische Entzündungsaktivität mit erhöhtem CRP (> 1,5 mg/dl) oder erhöhter BSG (> 28 mm/h n.W.).

Verpflichtend für den Einschluß in die Studie war der radiologische Nachweis eines erosiven Verlaufs, d.h. es musste in Röntgenbildern von Händen und Füßen mindestens eine Erosion im Bereich der Hände, der Handgelenke oder der Füße zu sehen sein.