COMET-Studie: COMET: COmbination von Methotrexat und ETanercept bei früher rheumatoider Arthritis
Hintergrund
In Anlehnung an die allgemeinen Empfehlungen für den Einsatz von TNF-alpha-Blockern bei rheumatischen Erkrankungen wurden Studien mit diesen neuen Medikamenten bisher überwiegend bei Patienten mit längerer Erkrankungsdauer durchgeführt.
Zahlreiche kontrollierte Studien haben jedoch gezeigt, dass die bestmögliche Kontrolle der RA durch eine möglichst frühe Einleitung der Therapie erreicht wird.
Im Unterschied zu der Zeit vor Zulassung der ersten Biologika ist heute die Remission das neue Ziel in der RA-Therapie.
In der TEMPO-Studie konnte bereits die überlegene Wirksamkeit von Etanercept (ETN) in Kombination mit MTX gegenüber einer Monotherapie mit MTX bei RA-Patienten mit schwerer Erkrankung und längerer Krankheitsdauer (Dauer der Erkrankung Ø 6,5 Jahre) nachgewiesen werden.
Anschließend an diese Daten wurde in der COMET-Studie (Moots et al 2008) nun die Behandlungsstrategie geprüft, Etanercept in Kombination mit MTX bei RA-Patienten mit aktiver, progressiver Erkrankung bereits in einem frühen Krankheitsstadium einzusetzen, d.h. bei einer Krankheitsdauer von £ 2 Jahren. Erstmals im Rahmen einer klinischen Studie zur RA wurde dabei das Erreichen einer klinischen Remission als primäres Therapieziel definiert.
Studiendesign
In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 274 Patienten mit aktiver RA im Frühstadium unter einer Kombination von Etanercept plus Methotrexat mit den Daten von 268 vergleichbaren Patienten unter einer Monotherapie mit MTX verglichen. Die 542 Patienten wiesen anfangs einen mittleren DAS28 (Disease Activity Score) von 6,5 auf und waren zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden.
Primärer Endpunkt war die Anzahl der Patienten, die nach einer Studiendauer von 52 Wochen Behandlung eine DAS28-Remission (< 2,6) erreichten. Primärer radiologischer Endpunkt war der Total Sharp Score in Woche 52.
Zu den sekundären Endpunkten zählten die DAS28 Scores und das ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Ansprechen.
Ergebnisse
DAS28-Remission
Für die Auswertung der Daten standen 528 Patienten zur Verfügung (Eanercept + MTX n=265, MTX n=263).
Die COMET-Daten bestätigen die guten Ergebnisse der TEMPO-Studie auch im Frühstadium der RA. Bei 50 Prozent der Patienten unter der Kombinationstherapie konnte nach einem Jahr eine klinische Remission gemäß DAS28 erzielt werden, unter der Monotherapie mit Methotrexat waren es nur 28 Prozent.
Der Unterschied gegenüber MTX als Monotherapie war signifikant. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine geringe Krankheitsaktivität aufwiesen, bestand ebenso ein signifikanter Unterschied zwischen Etanercept + MTX und MTX allein. Die Signifikanz war bei beiden Parametern schon nach 2 Wochen gegeben.
Funktionskapazität (HAQ)
Die Funktionskapazität der Patienten wurde mit Health Assessment Questionnaire (HAQ) ermittelt. Eine Verbesserung auf der Skala von 0-2 von 0,8 Punkten wurde als klinisch relevant definiert (üblicherweise wird bereits eine Verbesserung von 0,3 Punkten im HAQ als klinisch relevant angesehen).
Dieses Kriterium erfüllten 62,1 % der Patienten unter Etanercept + MTX und 42,9 Patienten unter der MTX-Monotherapie. Eine geringe Einschränkung der Funktionsfähigkeit (HAQ </= 0,5) wurde nach einem Studienjahr bei 54,7 % der Patienten unter der Kombination und bei 38,6% unter der MTX-Monotherapie festgestellt.
Lebensqualität (SF36)
Der Short Formular (SF)-36 ist ein Messinstrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten. Der SF-36 erfasst 8 Dimensionen, die sich in die Bereiche «körperliche Gesundheit» und «psychische Gesundheit» einordnen lassen. In dem Bereich «körperliche Gesundheit» trat unter Etanercept + MTX bei 47,2 % der Patienten eine Verbesserung ein. Unter der Monotherapie mit MTX waren es 37,1 %.
Labor
Das C-reaktive Protein (CRP) wird als unspezifischer Entzündungsparameter unter anderem zur Beurteilung des Schweregrades der entzündlichen Reaktion bei RA herangezogen. Während unter der Therapie mit MTX nach einem Jahr eine 56,4 %ige Besserung dieses Parameters gemessen wurde, betrug die Besserung unter Etanercept + MTX 78,2 % (p<0,001).
Fehltage im Beruf
Die rheumatoide Arthritis führt nicht nur zu hohen Leiden und Belastungen bei den Betroffenen, sondern ist unter volkswirtschaftlichen Aspekten auch mit hohen Kosten verbunden. Aus der Literatur ist bekannt, dass die Arbeitsunfähigkeit bei RA nach einem Jahr durchschnittlich ~20% beträgt, nach zehn Jahren 32% bis 50% und nach 30 Jahren Krankheitsdauer bis zu 90% erreichen kann.
In der COMET-Studie konnte gezeigt werden, dass neben der Reduktion der Krankheitslast auch ökonomische Parameter verbessert wurden.
Nach 52 Wochen hatten die Patienten unter der Monotherapie mit MTX im Schnitt 15 Tage krankheitsbedingt gefehlt. Unter der Kombination verringerten sich die Fehltage aufgrund der RA auf 4,8 Tage. Das entspricht einer Reduzierung auf ein Drittel – ein Nutzen, der dem Patienten und der Allgemeinheit zu Gute kommt.
Weitere Daten zur Ökonomie außerhalb der COMET-Studie
Die verbesserte Arbeitsfähigkeit ist damit ein wichtiger Kostenfaktor, der für die Allgemeinheit einen Ausgleich für die Therapiekosten darstellt. Dies konnte auch in einer Umfrage zum Verlust des Arbeitsplatzes und zur Produktivität unter Etanercept-Therapie ermittelt werden.
Die Zahl der Tage aufgrund einer RA-bedingten Arbeitsunfähigkeit sank von 6,5 auf 0,2 Tage pro Monat (p<0,001). Der Effekt der RA auf die Produktivität (Skala von 1-20) verbesserte sich von 5,8 auf 2,1 (p<0,001).
Radiologisch messbare Veränderungen
Vor Beginn der COMET-Studie und nach 12 Monaten wurden Röntgenbilder von Händen und Füßen angefertigt. Die Daten von 476 Patienten standen für die radiologische Auswertung zur Verfügung (Etanercept + MTX n=246, MTX n=230).
Unter der Kombinationstherapie schritt die radiologisch messbare Progression der Gelenkzerstörung signifikant langsamer fort als unter der Monotherapie mit MTX. Der mittlere Gesamt Sharp Score nahm unter Etanercept + MTX um 0,27 Punkte zu. Unter MTX betrug diese Veränderung 2,44 (p< 0,001).
Bei 79,7% der Patienten unter der Kombination war nach einem Jahr keine radiologische Progression messbar. Unter einer MTX-Monotherapie wurde dagegen im Sharp-Score nur bei 58,7% der Patienten kein Fortschreiten der Gelenkzerstörung festgestellt (p< 0,001).
Daten zur Sicherheit
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 33 Patienten (12%) unter der Kombination Etanercept + MTX und bei 34 Patienten (13%) unter Monotherapie mit MTX beobachtet. Weder bei dem Anteil an schwerwiegenden Infektionen noch bei dem Anteil an Malignomen wurden Unterschiede zwischen den beiden Therapiestrategien beobachtet. Fälle von Tuberkulose oder demyelisierender Erkrankungen wurden nicht gesehen.
Zusammenfassung
- COMET ist die erste bedeutende klinische Studie zur RA mit Remission als primärem Endpunkt
Unter den Patienten mit früher, aktiver RA
erreichte die Hälfte (50%) der Patienten in der Etanercept + MTX-Gruppe eine Remission
war eine signifikante Anzahl von Patienten bereits nach 2 Wochen in Remission
erreichten über die Hälfte (55%) der Patienten in der Etanercept + MTX-Gruppe eine normale Funktionsfähigkeit nach den HAQ-Kriterien
war die Etanercept + MTX-Gruppe der Gruppe mit MTX-Monotherapie signifikant überlegen im Hinblick auf Fehlzeiten und Arbeitsunfähigkeit
Die Kombination von Etanercept + MTX zeigte keine Veränderungen im Sicherheits-Profil im Vergleich zur MTX-Monotherapie
Es bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Infektionen oder anderen Krankheiten
Fälle von Tuberkulose wurden nicht berichtet
Es wurde eine geringe Krankheitsaktivität und Nebenwirkungsrate erzielt
Die Remission ist nach diesen Daten nicht länger nur ein Ziel, sie ist ein realistischer Anspruch!
