Kurzcharakteristik von Ciclosporin (z.B. Immunosporin)

In der Folge wurde in umfangreichen Analysen entdeckt, daß Ciclosporin ein besonderes Immunsuppressivum ist, das sich von den anderen bekannten immunsuppressiven Medikamenten durch einen ganz speziellen Wirkmechanismus unterscheidet.

So ist Ciclosporin in der Lage, gezielt bestimmte Zellen der körpereigenen Abwehr zu hemmen. Gleichzeitig wird durch Ciclosporin die Funktion der übrigen Immunzellen nicht im selben Umfang beeinflußt, so daß das Immunsystem beim Großteil seiner eigentlichen biologischen Aufgaben, z.B. bei der Abwehr von Infektionen, nicht so stark wie bei vielen anderen Immunsuppressiva beeinträchtigt ist.

Sandimmun wurde zunächst in der Transplantationsmedizin eingesetzt, um die Abstoßung von übertragenen Organen z.B. nach einer Nierentransplantation zu verhindern. Dabei zeigte sich, daß es allen bisher verwendeten Medikamenten und Verfahren zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung weit überlegen war. Ciclosporin ist das Medikament, von dem man heute nach mehr als zwei Jahrzehnten wahrscheinlich mit Recht behaupten darf, daß es die Nachbehandlung nach Organtransplantationen revolutioniert hat. Die heutigen grandiosen Erfolge verdankt die Transplantationschirurgie unter anderem dem Sandimmun.

Basierend auf den Erfahrungen aus der immunsuppressiven Therapie in der Transplantationsmedizin wurde Ciclosporin erstmals 1979 bei einzelnen Patienten und in kleinen Pilotstudien zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt und erlangte in den folgenden Jahren rasch eine wesentliche Bedeutung bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen. Bei diesen Erkrankungen richtet sich das Immunsystem gegen körpereigene Strukturen, z.B. die Gelenkknorpel oder die Gelenke wie bei der Arthritis, das Bindegewebe wie bei den Kollagenosen, die Gefäße wie bei den Vaskulitiden oder auch andere Strukturen wie der Haut bei der Schuppenflechte (Psoriasis) oder dem Auge wie bei der Regenbogenhaut-Entzündung („Uveitis“) .

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß durch Ciclosporin diese fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems („Autoimmun-Reaktion“) unterdrückt werden kann und sich z.B. bei der rheumatoiden Arthritis die resultierenden Symptome wie Gelenkentzündung und entzündlich bedingte Gelenkzerstörung hemmen lassen.

Nach intensiven Forschungsarbeiten erfolgte 1983 die offizielle Zulassung von Sandimmun und die Markteinführung für die Transplantationsmedizin. 1987 wurden die ersten größeren klinischen Studien zur Therapie der rheumatoiden Arthritis begonnen. Nach einer umfangreichen Entwicklungsphase wurde 1998 die Zulassung für die Behandlung der schweren rheumatoiden Arthritis erteilt. In der alltäglichen Praxis hatten die Rheumatologen die Substanz bei Patienten mit schweren Verläufen und bei unzureichender Wirksamkeit anderer langwirksamer Antirheumatika schon seit Beginn der 90er Jahre in größerem Umfang außerhalb der offiziellen Zulassung für die Therapie dieser Erkrankung eingesetzt.

Die Anwendung von Immunosporin erfolgt in der Rheumatologie zur Behandlung von Erwachsenen mit einer mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis. Durch die Kombination mit anderen langwirksamen Antirheumatika, in erster Linie Methotrexat, kann die Wirksamkeit von Immunosporin weiter gesteigert werden. Umgekehrt konnte in Studien gezeigt werden, daß Patienten, bei denen eine Therapie mit Methotrexat nicht ausreichend greift, die Wirksamkeit von Methotrexat durch die Kombination mit Ciclosporin erheblich gesteigert werden kann.

Außerhalb der offiziellen Zulassung erfolgt der Einsatz von Immunosporin in der Rheumatologie und klinischen Immunologie bei anderen entzündlich-rheumatischen oder immunologischen Systemerkrankungen, bei denen die üblichen Medikamente nicht oder nicht ausreichend wirksam sind.

Positive Erfahrungen liegen dazu insbesondere für die Therapie der Psoriasis-Arthritis (Knochen- und Gelenkbeteiligung bei der Schuppenflechte) und des systemischen Lupus erythematodes (SLE) vor.

In der Kinderrheumatologie wird Immunosporin bei der Behandlung der schweren juvenilen chronischen Arthritis (JCA, juvenile idiopathische Arthritis, JIA), beim kindlichen SLE und bei der kindlichen Polymyositis und Dermatomyositis eingesetzt.

Einzelfallberichte dokumentieren den erfolgreichen Einsatz bei entzündlichen Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen) einschließlich der Sklerodermie, der Polymyositis und Dermatomyositis sowie dem Jo-1-Antikörper-Syndrom, bei Vaskulitiden einschließlich der Takayasu-Arteriitis und dem Pyoderma gangränosum, bei M. Behcet, speziell bei der schweren Augenbeteiligung, dem M. Still des Erwachsenen und dem Felty-Syndrom.

Weitere wichtige Anwendungsgebiete für Ciclosporin sind schwer verlaufende Hauterkrankungen und schwere Augenerkrankungen.

In der Dermatologie erfolgt der Einsatz von Immunosporin bei der Therapie der schweren Psoriasis (Schuppenflechte) und des schweren, chronisch verlaufenden endogenen Ekzems.

In der Augenheilkunde liegt die Hauptanwendung von Immunosporin bei der schweren, wiederkehrenden Uveitis, die bei unzureichender Behandlung zu einer schweren Beeinträchtigung der Sehfähigkeit bis hin zur Erblindung führen kann.

Außerhalb der offiziellen Zulassung zeigen Einzelfallberichte und kleine Studien eine gute Wirksamkeit anderen immunologisch bzw. autoimmun bedingten Augenerkrankungen, so bei der schweren, autoimmun bedingten Hornhautentzündung (nekrotisierende Skleritis), insbesondere im Zusammenhang mit entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, außerdem beim Sjögren-Syndrom. Ein für die Therapie eines Sjögren-Syndroms unüblicher, positiver Effekt ist die Beobachtung, daß sich mit Immunosporin nicht nur das Fortschreiten der Trockenheits-Symptomatik (Sicca-Symptomatik) im Auge stoppen läßt, sondern daß es unter dieser Therapie sogar wieder zu einer Zunahme der Tränenflüssigkeit kommt.

Weitere Anwendungen von Immunosporin außerhalb der offiziellen Zulassung beziehen sich auf immunologisch bedingte Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes und bei der Blutbildung. In der Gastroenterologie liegen positive Einzelfallberichte für die Therapie der Colitis ulcerosa und der primären biliären Zirrhose im Frühstadium vor. Aus dem Bereich der hämatologischen Erkrankungen zeigen einzelne Fallmitteilungen und einige eigene Fallbeobachtungen eine gute Wirksamkeit bei der idiopathischen Thrombozytopenie (M. Werlhof).

Bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis gehört Immunosporin in die Medikamentenklasse der langwirksamen Antirheumatika (LWAR).

Die Substanz wirkt damit nicht nur auf die Symptome der Erkrankung wie Gelenkschmerz, Gelenkschwellung oder Steifigkeit und Bewegungseinschränkung, sondern beeinflusst auch langfristig den Verlauf der Krankheit, beispielsweise hemmt es das im Röntgenbild sichtbare Fortschreiten der Erkrankung (sogenannte Röntgenprogression).

Immunosporin wird in Tablettenform eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht. Dabei wird die tägliche Dosis auf eine Einnahme am Morgen und eine zweite Einnahme am Abend aufgeteilt. Im Regelfall liegt die Anfangsdosis bei 2,5 –3,0 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht (kg KG). Je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit wird dann die Dosierung im Verlauf angepasst.

Dazu erfolgt bei der Therapieeinleitung eine erste Dosissteigerung gegebenenfalls nach 4-8 Wochen, im weiteren Verlauf sonst in der Regel nach jeweils 4 Wochen. Die übliche Dosissteigerung beträgt pro Schritt 0,5 mg/kg KG bis maximal 1 mg/kg KG. Dabei sollte eine Obergrenze von 5 mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Besondere Vorsicht ist bereits ab Dosierungen jenseits von 4 mg/kg KG geboten.

Wenn nach 3 Monaten die Dosis bis auf 5 mg/ kg KG gesteigert wurde und darunter keine ausreichende Wirksamkeit erzielt wurde, sollte auf eine Kombinationstherapie umgestellt werden, z.B. eine Kombination von Immunosporin mit Methotrexat.

Umgekehrt kann bei einer stabil guten Wirkung von Immunosporin im Verlauf von 3 bis 6 Monaten darüber nachgedacht werden, die Tagesdosis vorsichtig zu reduzieren. Dazu sollte alle 1-2 Monate eine Verringerung der Dosis in 0,5-mg-Schritten erfolgen. Die Dosisreduktion sollte solange fortgeführt werden, bis eine minimal effektive Dosis erreicht ist, d.h. eine Dosis, bei der Immunosporin gerade noch ausreichend wirkt.

Das langfristige Therapieziel ist das Austesten (Titrierung) einer Dosis mit dem optimalen Verhältnis von Wirksamkeit und möglichen Nebenwirkungen sowie therapiebedingten Risiken.

Ciclosporin gehört zu den sogenannten dosiskritischen Medikamenten, d.h. zu den Medikamenten, bei denen die speziellen Medikamenteneigenschaften (z.B. Aufnahme in den Körper, Zusammenspiel mit anderen Medikamenten und Stoffen (auch Nahrungs- und Genussmittel), Verteilung und Verstoffwechslung im Körper, Ausscheidung etc.) nur einen sehr schmalen Dosierungsspielraum zulassen und zugleich die optimale Wirksamkeit in entscheidendem Maße von der richtigen Verabreichung abhängt.

Wird durch Einnahmefehler oder durch eine behinderte Resorption (Aufnahme des Medikaments in den Körper) der Wirkspiegel im Blut nur gering unterschritten, kommt es bereits zu deutlichen Wirksamkeitsverlusten. Umgekehrt führen zu hohe Dosierungen (auch in der Folge einer Wirkungsverstärkung durch gleichzeitig eingenommene andere Medikamente) schnell zu unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen).

Deshalb sind bei der Einnahme von Immunosporin einige wichtige Regeln zu beachten. Dies betrifft die gleichzeitige Einnahme von anderen Medikamenten ebenso wie die Nahrungsaufnahme. Bestimmte Nahrungsmittel und Getränke, speziell z.B. Grapefruit-Saft, beeinflussen die Aufnahme von Ciclosporin, so daß Immunosporin nicht gleichzeitig mit diesen Speisen oder Getränken eingenommen werden darf.

Ein wichtige Verbesserung war Mitte der 90er Jahre die Entwicklung einer Mikroemulsion, d.h. einer speziellen, optimierten Zubereitungsform des Präparats. Die ursprüngliche Zubereitungsform war durch eine sehr hohe Störanfälligkeit bei der Resorption gekennzeichnet. So wurde die Aufnahme in den Körper durch zahlreiche Faktoren beeinflußt, u.a. auch durch die Nahrungsaufnahme und verschiedene Nahrungsmittel. Die Folge waren stark schwankende Wirkspiegel und erhebliche Beeinträchtigungen von Wirksamkeit und Verträglichkeit. Durch die neue Zubereitungsform als Ciclosporin-Mikroemulsion, wie sie in Immunosporin enthalten ist, konnte die Resorption des Medikaments, die Verfügbarkeit im Körper und die Erzielung stabiler Wirkspiegel entscheidend verbessert werden.

Eine größere Zahl von Arzneimitteln treten mit Ciclosporin in eine Wechselwirkung und können die Wirkung von Immunosporin entweder verstärken oder abschwächen. Dazu zählen auch rezeptfreie Medikamente wie beispielsweise Johanniskraut-haltige Präparate.

Bei einer Therapie mit Immunosporin ist es deshalb zwingend notwendig, daß alle behandelnden Ärzte über die laufende Medikation mit allen Medikamenten informiert sind. Dies betrifft auch Verschreibungen, die nicht als Dauerbehandlung erfolgen, sondern als einmalige Verordnung bei akuten Erkrankungen, z.B. im Rahmen eines Facharztbesuches beim Hals-Nasen-Ohren-Arzt, Urologen, Neurologen etc..

Für die Therapie der rheumatoiden Arthritis und anderer entzündlich-rheumatischer und immunologischer Systemerkrankungen ist die Wirksamkeit von Ciclosporin durch umfangreiche klinische Studien überzeugend belegt.

Bei der rheumatoiden Arthritis wirkt Ciclosporin nach den Ergebnissen dieser klinischen Studien nicht nur auf die Symptome der Erkrankung, wie Schmerzen, Gelenkschwellung, Morgensteifigkeit, schnelle Ermüdung oder ausgeprägte Erschöpfung, sondern es verlangsamt auch die sogenannte Röntgenprogression, d.h. das im Röntgenbild sichtbare Fortschreiten der entzündlich bedingten Gelenkzerstörung.

Wie bei den meisten konventionellen langwirksamen Antirheumatika tritt die Wirkung von Immunosporin erst langsam ein. Bei den meisten Patienten zeigt sich ein Wirkungseintritt nach einigen Wochen (im Schnitt nach 4-8 Wochen, manchmal aber auch erst nach etwa 12 Wochen). Eine deutliche Wirksamkeit sollte nach etwa 3 – 4 Monaten zu beobachten sein. Wenn innerhalb der ersten sechs Monate kein therapeutisches Ansprechen zu verzeichnen ist, ist durch eine Fortsetzung der Therapie keine wesentliche weitere Verbesserung zu erwarten.

Eine wichtige Besonderheit von Immunosporin liegt darin, daß sich die Wirksamkeit bei den Blutuntersuchungen nur über das c-reaktive Protein (CRP) messen läßt. Im Gegensatz zu den anderen langwirksamen Antirheumatika wird durch eine Therapie mit Immunosporin die Blutsenkung (Blutsenkungsgeschwindigkeit, BSG) nicht beeinflußt. Aus den klinischen Studien zu Ciclosporin haben wir gelernt, daß die Blutsenkung unverändert bleibt, obwohl unter der Therapie eine bedeutende klinische Verbesserung erzielt wurde. Die Blutsenkung ist deshalb zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Immunosporin-Therapie nicht geeignet.

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Ciclosporin wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Zusammengefaßt zeigen alle vorliegenden Daten, daß die Therapie der rheumatoiden Arthritis mit Ciclosporin bei der Mehrzahl der Patienten insgesamt sicher und gut verträglich ist.

Gefährliche Nebenwirkungen sind selten. Unter einem regelmäßigen Therapie-Monitoring und Sicherheits-Monitoring sowie bei Indikationsstellung, Einleitung, Durchführung und Überwachung der Therapie durch einen internistisch-rheumatologisch spezialisierten Arzt, der eine entsprechende Erfahrung bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis besitzt, sind schwerwiegende Behandlungsfolgen oder bleibende Schäden in der Regel nicht zu erwarten.

Zu den wichtigsten möglichen unerwünschten Ereignissen zählen ein Blutdruckanstieg und ein möglicher Anstieg der Nierenwerte im Blut. Es ist deshalb notwendig, vor Beginn einer Immunosporin-Behandlung die Ausgangswerte zu ermitteln und die Befunde in der Einleitungsphase der Behandlung und im Verlauf der Therapie regelmäßig zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Dosis erforderlich, damit es über einen längeren Therapiezeitraum nicht zu Folgeschäden kommt.

Da Ciclosporin ein Immunsuppressivum ist, ist auch unter einer Therapie mit Immunosporin das Infektionsrisiko erhöht. Aufgrund des speziellen Wirkmechanismus von Ciclosporin bezieht sich das etwas erhöhte Infektionsrisiko in erster Linie auf virale Infekte. Meistens handelt es sich dabei um banale Infekte der oberen Luftwege wie normale Erkältungen. Weniger wirkt sich eine Therapie mit Immunosporin auf das Risiko für bakterielle Infekte oder für Pilzinfektionen aus.

Nicht eingesetzt werden darf Immunosporin bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung und einem schon vorher nicht ausreichend einzustellenden Bluthochdruck (unkontrollierte arterielle Hypertonie).

Besteht eine akute Infektion, sollte mit einer Immunosporin-Therapie erst begonnen werden, wenn die Infektion wirksam behandelt wurde. Tritt unter einer Immunosporin-Therapie eine akute Infektion auf, muß die Behandlung gegebenenfalls so lange unterbrochen werden, bis die akute Infektion abgeklungen ist. Vorsicht ist außerdem geboten bei allen chronischen Infektionen, da es unter der Therapie mit Immunosporin zu einer Aktivitätszunahme dieser Infektionen kommen kann.

Aus Vorsichtsgründen sollte Immunosporin außerdem nicht bei Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte gegeben werden (eine Ausnahme ist das sogenannte Basalzell-Carcinom, eine spezielle Hautkrebs-Art). In Einzelfällen kann von dieser Regel abgewichen werden, wenn therapeutische Alternativen sonst nicht bestehen und die Krebserkrankung schon sehr lange zurückliegt.

Weiterhin nicht eingesetzt werden darf Immunosporin bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen bzw. dann, wenn vor der Therapie die Leberwerte mehr als das Doppelte von der Norm erhöht sind.

Da der Wirkstoff Ciclosporin in die Muttermilch übergeht, darf Immunosporin nicht während der Stillperiode gegeben werden. Missbildungen des ungeborenen Kindes unter einer Therapie mit Immunosporin sind nicht bekannt. Dennoch sollte die Substanz bei einer geplanten Schwangerschaft und während einer Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn keine Alternativen bestehen.

Besondere Vorsicht beim Einsatz von Immunosporin ist geboten bei Patienten mit einem Alter über 65 Jahre, mit einem vorbestehenden, gut kontrollierten Bluthochdruck, einer vorbestehenden Abwehrschwäche (eine Ausnahme ist ein sogenannter selektiver IgA-Mangel), bei Patienten mit einer zu niedrigen Zahl von weißen Blutkörperchen

(Leukopenie) mit Ausnahme von solchen Erkrankungen, bei denen die Leukopenie durch eine immunologische Erkrankung bzw. Autoimmunerkrankung bedingt ist (wie beispielsweise beim Felty-Syndrom). Da die Immunosporin-Dosis über das Körpergewicht berechnet wird, werden bei Patienten mit hohem Körpergewicht hohe Gesamtdosen erreicht. Deshalb ist das Risiko möglicher Nebenwirkungen bei Patienten mit starkem Übergewicht erhöht.

Ebenfalls besondere Vorsicht ist bei einer Immunosporin-Therapie notwendig bei der gleichzeitigen Verwendung von Substanzen mit einer bekannten Wechselwirkung mit Ciclosporin (sogenannte Arzneimittel-Interaktion).

Bestehen körperliche Veränderungen, die in bösartige Erkrankungen übergehen können (z.B. Hautveränderungen wie sogenannte dysplastische Naevi oder Störungen der Blutbildung oder des lymphatischen Systems wie sogenannte myelodysplastische Syndrome oder eine monoklonale Gammopathie), sollte der Einsatz von Immunosporin nur nach strengster Abwägung und nach Ausschöpfung aller gegebenen Alternativen erfolgen. Dies betrifft auch den gleichzeitigen oder früheren Einsatz von bestimmten Krebsmitteln (Alkylantien wie Cyclophosphamid = Endoxan), die für die Therapie einiger entzündlich-rheumatischer oder immunologischer Erkrankungen verwendet werden.

Beim Einsatz in der Dermatologie und bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis ist bedeutsam, daß das Risiko für die Entwicklung eines Hautkrebses ansteigt, wenn in der Vergangenheit häufig UV-Bestrahlungen (z.B. PUVA-Therapie) durchgeführt wurden und dabei eine bestimmte Gesamtdosis überschritten wurde (kumulative Dosis von 1.000 J/cm ² ). Bei solchen Patienten sollte eine Immunosporin-Therapie nur mit äußerster Zurückhaltung und nach Ausschöpfung aller anderen Alternativen erfolgen. Eine gleichzeitige Einnahme von Immunosporin parallel zu einer PUVA-Therapie ist nicht erlaubt („kontraindiziert“).

Damit eine hohe Therapiesicherheit unter einer Behandlung mit Immunosporin sichergestellt ist, sollte die Behandlung mit Ciclosporin (z.B. Immunosporin) nur durch Spezialisten durchgeführt werden, die mit dieser Therapie eine ausreichende Erfahrung haben. Dies sind in der Regel internistische Rheumatologen.

Unter der Therapie werden im Rahmen des Sicherheitsmonitorings regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt, deren Art und Umfang sich u.a. nach dem Behandlungszeitpunkt (z.B. Therapieeinleitung, stabile laufende Therapie), der genauen Diagnose, der Art und Schwere der Erkrankung sowie möglichen Begleiterkrankungen richtet.