RAPID-2 (Rheumatoid Arthritis: PreventIon of structural Damage) ist eine 24-wöchige zulassungsrelevante, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte internationale multizentrische Phase-III-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwei unterschiedlichen Dosierungen (200 mg und 400 mg alle 2 Wochen s.c.) von Certolizumab Pegol (Cimzia) in Kombination mit Methotrexat (MTX) im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie bei Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) nach vorhergehendem MTX-Versagen. Im Unterschied zu RAPID-1 wurde dabei Certolizumab Pegol nicht als Lyophilisat (Trockenpulver mit Lösung zum Zusammenmischen), sondern in flüssiger Form als Fertigspritze angewendet.

Studienziele waren die Verbesserung der klinischen Symptome einer aktiven RA, die Verbesserung der Funktionskapazität und der Lebensqualität sowie eine Hemmung der Röntgenprogression, d.h. das Aufhalten von entzündlich bedingten Gelenkschäden.

Als primärer Endpunkt wurde die ACR-20-Responder-Rate in Woche 24 definiert.

Sekundäre Endpunkte waren

• die radiologische Progression nach 24 Wochen (gemessen über den modifizierten Total Sharp Score, Sharp-van der Heijde-Score, mTSS)
• die ACR-50- und ACR-70-Responder-Raten in Woche 24
• das DAS-28-Ansprechen (BSG-DAS)
• die Verbesserung der Funktionskapazität in Woche 24 (gemessen im HAQ-DI) die Einzelvariablen des ACR-Core-Sets nach 24 Wochen (Zahl schmerzender Gelenke, Zahl geschwollener Gelenke, BSG bzw. CRP) und
• die Verbesserung der Lebensqualität nach 24 Wochen (gemessen im SF-36).

Aufgenommen in die Studie wurden erwachsene 619 RA-Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren (Klassifikation der RA nach den ACR-Kriterien von 1987)) mit einer Krankheitsdauer von ≥ 6 Monaten und < 15 Jahren. Alle Patienten mussten eine aktive Erkrankung aufweisen, d.h. mindestens 9 druckschmerzhafte Gelenke, mindestens 9 geschwollene Gelenke, eine BSG (nach Westergren) von ≥ 30 mm/h oder ein CRP von > 15 mg/l.

Die Patienten hatten zuvor auf eine ausreichend lange durchgeführte und ausreichend hoch dosierte Therapie mit Methotrexat (MTX) nicht oder nicht ausreichend angesprochen („MTX-Versager“), wobei ein MTX-Versagen über eine fehlende oder unzureichende Wirkung von MTX unter einer Dosis von mindestens 10 mg MTX pro Woche und nach einer Therapiedauer von mindestens 6 Monaten definiert war.

Zu Studienbeginn mußte MTX für mindestens 2 Monate in einer stabilen Dosis verabreicht worden sein.

Eine Therapie mit Cortison war erlaubt, wobei ein Prednison-Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag nicht überschritten werden durfte.

Ein Ausschlußgrund für die Aufnahme in die Studie war eine unmittelbar vorausgegangene Therapie mit einem anderen TNF-alpha-Blocker bzw. einem anderen Biologikum (im Zeitraum von 6 Monaten vorher; bei Etanercept und Anakinra 3 Monate vorher) sowie ein TNF-Versagen in der Anamnese.

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:2:1 auf die drei Studienarme aufgeteilt („randomisiert“):

• 246 Patienten erhielten Certolizumab Pegol (CPZ) in einer Dosis von 400 mg alle 2 Wochen in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)
• 246 Patienten erhielten Certolizumab Pegol (CPZ) in einer Startdosis von 400 mg zu Beginn und nach Woche 2 und 4, dann in einer Dosis von 200 mg alle 2 Wochen, jeweils in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)
• 127 Patienten erhielten alle 2 Wochen Placebo in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)

Patienten, die nach 12 und 14 Wochen kein ACR-20-Ansprechen erreicht hatten, wurden als Therapieversager klassifiziert und schieden aus dem ursprünglichen Behandlungsprotokoll aus. Sie hatten allerdings die Möglichkeit, in eine offene Studie (open-label-Extensions-Studie) aufgenommen zu werden und bekamen dann ab der 16. Woche 400 mg Certolizumab Pegol alle 14 Tage in Kombination mit wöchentlich verabreichtem MTX. Um eine Aussage zur radiologischen Progression zu bekommen, wurden bei ihnen zu diesem Zeitpunkt Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen durchgeführt.

Zu Studienbeginn wiesen die Patienten mit durchschnittlich etwa 52 Jahren das typische Alter auf, das man in vergleichbaren Studienpopulationen sieht. Im Mittel lag die Krankheitsdauer bei ca. 6 Jahren, d.h. die Erkrankung war zu diesem Zeitpunkt bereits fortgeschritten. Neben MTX waren die Patienten vor Einschluß in die Studie in der Regel mit einem weiteren DMARD vorbehandelt worden. Mehr als ¾ der Patienten waren seropositiv (Rheumafaktor-positiv). Die mittlere MTX-Dosis betrug 12,5 mg pro Woche.

Die Erkrankung war vor Beginn der Studie mit durchschnittlich mehr als 30 druckschmerzhaften und mehr als 20 geschwollenen Gelenken hochaktiv; dies spiegelt sich auch in einem hohen DAS-28 von weit über 6 Einheiten und in einer hohen systemischen Entzündungsaktivität wieder (BSG über 40 mm/h n.W.).

Mit einem HAQ-DI von 1.6 war die Funktionskapazität bereits erheblich eingeschränkt.

Nach einem Behandlungszeitraum von 24 Wochen erreichten 57,3% der Patienten unter 200 mg Certolizumab Pegol plus MTX und 57,6% unter 400 mg Certolizumab Pegol plus MTX ein ACR-20-Ansprechen gegenüber nur 8,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe.  Nur eine geringe Zahl der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten ein ACR-50- und ACR-70-Ansprechen; unter der Certolizumab-MTX-Kombination betrugen diese Raten 32,5%/33,1% für ACR-50 (bei 200 mg bzw. 400 mg Certolizumab) sowie 15,9%/10,6% für die ACR-70-Response.

Die Wirkung der Certolizumab-MTX-Kombination trat sehr schnell ein. Ein signifikanter Unterschied im ACR-20-Ansprechen zeigte sich bereits nach einer Woche. Ebenso war bereits nach einer Woche ein signifikanter Rückgang bei der Zahl geschwoller und bei der Zahl schmerzhafter Gelenke zu beobachten.

Im DAS-28 kam es unter der Therapie mit Certolizumab Pegol plus MTX zu einer signifikanten Verbesserung zu allen Zeitpunkten. Nach 24 Wochen betrug die mittlere Änderung  unter 200 mg –2.27 (entsprechend einem DAS-28 von 4.6), unter 400 mg –2.46 (entsprechend einem DAS-28 von 4.3) gegenüber einer Änderung unter Placebo von lediglich −0.50 (entsprechend einem DAS-28 von 6.3). Eine DAS28-Remission (DAS28 <2.6) erreichten nach 24 Wochen 9.4% bzw.  8.5% der Patienten unter Certolizumab Pegol (200 mg bzw. 400 mg) gegenüber nur 0.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p<0.05 vs Placebo).

Eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo war auch für weitere klinische Parameter zu verzeichnen: Reduktion der Schmerzen, Abnahme von Müdigkeit und Erschöpfung („fatigue“) sowie insgesamt eine Zunahme der Lebensqualität.

Parallel zum klinischen Ansprechen sieht man unter der Certolizumab-MTX-Kombination eine deutliche Besserung der funktionellen Kapazität, d.h. eine Abnahme der krankheitsbedingten Behinderung.