Passend zum Valentinstag: Schwangerschaft bei Rheuma?

Die Frage beinhaltet im wesentlichen sechs Aspekte:

1. Hat eine in der Vergangenheit durchgeführte medikamentöse Therapie eine Auswirkung auf eine Schwangerschaft, insbesondere auf eine normale Entwicklung des Kindes im Mutterleib und auf die Frage nach möglichen Missbildungen?

2. Welchen Einfluß hat die laufende antirheumatische Therapie? Unter welchen Medikamenten aus dieser Gruppe sollte auf keinen Fall eine Schwangerschaft eintreten? Welche antirheumatischen Medikamente können während einer Schwangerschaft eingenommen werden?

3. Welche Medikamente können nach der Geburt eingenommen werden, insbesondere im Hinblick auf eine möglicherweise geplante Stillzeit?

4. Welchen Einfluß hat die Erkrankung selber auf eine geplante Schwangerschaft?

5. Welchen Einfluß hat eine Schwangerschaft auf die Erkrankung während der Tragzeit?

6. Welchen Einfluß hat eine Schwangerschaft mittelfristig und langfristig auf den weiteren Verlauf der Erkrankung ?

Hat eine in der Vergangenheit durchgeführte medikamentöse Therapie eine Auswirkung auf eine Schwangerschaft, insbesondere auf eine normale Entwicklung des Kindes im Mutterleib und auf die Frage nach möglichen Missbildungen?

Dazu kann eine ärztliche, eine wissenschaftliche orientierte und eine rechtlich / juristisch abgesicherte Antwort gegeben werden. Beginnen wir mit der juristisch „wasserdichten“. Danach gibt es keine letztendliche Sicherheit, dass es durch eine vorausgegangene medikamentöse Therapie nicht zu einer Schädigung der weiblichen Eizellen gekommen ist und damit zu einem erhöhten Risiko für Fehlentwicklungen / Missbildungen beim Kind. In einer allgemeinen Stellungnahme oder in einem individuellen Beratungsgespräch kann ein Arzt deshalb keine Garantie dafür übernehmen, dass Schwangerschaft und Geburt völlig problemlos verlaufen und das neugeborene Kind gesund ist. Das kann man aber, wenn man es ganz genau nimmt, ohnehin auch sonst nicht.

Wissenschaftliche Studien zu der Fragestellung, wie der Verlauf und der Ausgang einer Schwangerschaft durch die vorausgegangene Medikation beeinflusst wird, liegen nur in beschränktem Umfang vor. In der Regel beziehen sich diese Studien dabei auf die unmittelbar vor Eintritt der Schwangerschaft eingenommenen Medikamente. Die Frage bezieht sich aber vermutlich auch auf Medikamente, die schon länger zurückliegend eingenommen wurden. Dazu gibt es nach meiner Kenntnis keine Daten. Eine sehr umfangreiche Literatursuche, die ich anlässlich Ihrer Frage unternommen habe, führte auch zu keinem hinreichenden Ergebnis.

Generell kann man unter eher theoretischen Gesichtspunkten sagen, dass ein mögliches Risiko für Medikamente aus der Gruppe der Zytostatika bestehen könnte, wobei sich dieser Vorbehalt auf Zytostatika im engeren Sinne beschränkt und insbesondere die Substanzen Cyclophosphamid (Endoxan) und Chlorambucil (Leukeran) meint, die in der Vergangenheit teilweise bei schwersten Verläufen einer systemischen juvenilen Arthritis (Still-Syndrom) eingesetzt wurden.

Niedrigdosiertes Methotrexat, wie es in der Rheumatologie und klinischen Immunologie eingesetzt wird, fällt nicht unter diese Gruppe. Allerdings sind bei Methotrexat im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft einige andere Aspekte zu beachten, auf die weiter unten noch näher eingegangen wird.

Einschränkungen im Hinblick auf eine geplante Schwangerschaft bestehen auch für eine in den letzten zwei Jahren vor der geplanten Schwangerschaft vorausgegangene Therapie mit Leflunomid (Arava). Arava ist potentiell teratogen, d.h. es kann unter der Therapie mit diesem Medikament zu Missbildungen beim heranwachsenden Kind im Mutterleib kommen. Deshalb darf eine Frau unter einer Therapie mit Arava nicht schwanger werden. Da der wirksame Metabolit von Leflunomid, d.h. ein Stoffwechselprodukt, noch sehr lange im Körper verbleiben kann, als längste Zeiträume sind bis zu zwei Jahren möglich, muß zwischen dem Ende der Arava-Therapie und der Empfängnis ein Intervall von zwei Jahren eingehalten werden. Allerdings kann auf diese Wartezeit verzichtet werden, wenn man ein spezielles Auswaschverfahren durchführt, auf das ebenfalls unten weiter eingegangen wird.

Für alle übrigen langwirksamen Antirheumatika (LWAR, DMARDs = disease modifying antirheumatic drugs = krankheitsmodifizierende Medikamente) liegen keine substantiellen Daten zu der Frage vor, ob und inwieweit sie eine sehr viel später ablaufende Schwangerschaft beeinflussen. Dasselbe gilt für die Medikamente aus der Gruppe der cortisonfreien Entzündungshemmer (NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika) und Cortison. Allerdings kann man aus Studien, die unter einer anderen Fragestellung durchgeführt wurden, indirekt vermuten, dass diese irgendwann einmal in der Vergangenheit eingenommenen Substanzen weder einen Einfluß auf die Schwangerschaft selbst noch auf die Entwicklung des Kindes im Mutterleib haben.

In der speziellen ärztlichen Beratungssituation ist jeweils die ganz individuelle Situation von Bedeutung. Entscheidungshilfen bei der Frage nach möglichen Risiken im Hinblick auf eine geplante Schwangerschaft sind dabei fast weniger die in der Vergangenheit eingenommenen Medikamente (mit den oben angeführten Ausnahmen) als die Krankheitsaktivität in der Vergangenheit und in der Gegenwart, der bisherige Krankheitsverlauf, auch im Hinblick auf mögliche Komplikationen der Grunderkrankung selber oder der bisherigen Therapie, das Stadium der Erkrankung und die funktionelle Kapazität bzw. umgekehrt die Frage von möglicherweise bestehenden Behinderungen, die eine unmittelbare Auswirkung auf die geplante Schwangerschaft, die Geburt und die anschließende Zeit nach der Entbindung (Stillen? Säuglingspflege!) haben könnten.

Welchen Einfluß hat die laufende antirheumatische Therapie? Unter welchen Rheuma-Medikamenten sollte auf keinen Fall eine Schwangerschaft eintreten? Welche antirheumatischen Medikamente können während einer Schwangerschaft eingenommen werden?

Bei den antirheumatischen Medikamenten werden drei Gruppen unterschieden:

a. cortisonfreie Entzündungshemmer

b. Cortison

c. Langwirksame Antirheumatika (LWAR, DMARDs)

Eine neue Substanzklasse ist die Gruppe der biologischen Medikamente, für die wegen ihrer hohen Wirksamkeit die neue Bezeichnung der krankheitskontrollierenden Medikamente (DCARDs = disease controlling antirheumatic drugs) geschaffen wurde.

Der gegenwärtige Stand der Empfehlungen zu diesen Substanzen stellt sich wie folgt dar:

a. cortisonfreie Entzündungshemmer (NSAR) und Schwangerschaft

Übliche cortisonfreie Entzündungshemmer können nach den gültigen Empfehlungen des ACR (American College of Rheumatology, wissenschaftliche Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen) in der normalen Dosierung unbedenklich während der Schwangerschaft bis 3-4 Wochen vor dem errechneten Entbindungstermin gegeben werden. Einige Empfehlungen nennen auch einen Abstand von 6 Wochen (Janssen und Genta 2000). Danach sind diese Präparate kontraindiziert, d.h. dürfen nicht mehr eingenommen werden, da es sonst bei der Geburt zu Störungen bei der Umstellung des Säuglingskreislaufs von der Situation in der Gebärmutter auf die Situation außerhalb des Mutterleibs kommen kann. In der Gebärmutter ist ja die Lunge noch nicht entfaltet. Das Kind im Mutterleib wird noch durch einen speziellen Kreislauf über die Nabelschnur von der Mutter mit Sauerstoff versorgt. Nach der Entbindung muss der Säugling selber seine Sauerstoffversorgung übernehmen. Dazu wird der Blutfluß in die Lungenstrombahn umgeleitet, gleichzeitig der bisherige Umweg an der Lunge vorbei verschlossen. Dies geschieht dadurch, dass durch einen automatischen Mechanismus eine anatomische Verbindung, der sogenannte Ductus arteriosus Botalli, verschlossen wird. Dabei spielen die Blutplättchen (Thrombozyten) eine wichtige Rolle. Cortisonfreie Entzündungshemmer können die entsprechende Funktion der Blutplättchen beeinträchtigen; dadurch kann es passieren, dass sich der Ductus arteriosus überhaupt nicht oder nur unvollständig schließt. Um sicherzustellen, dass diese mögliche negative Wirkung auf die Thrombozytenfunktion während der Entbindung nicht stattfindet, werden nicht-steroidale Antirheumatika sicherheitshalber 3-4 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin abgesetzt. Dies gilt im übrigen und insbesondere auch für ASS (Acetylsalycilsäure, Aspirin), die eine noch weitaus stärke Wirkung auf die Thrombozytenaggregation hat als die meisten nicht-steroidalen Antirheumatika.

b. Cortison

Bislang galt die Empfehlung, Cortison während einer Schwangerschaft nur in niedrigen bis mittelhohen Dosierungen einzusetzen, d.h. bis maximal 10 mg Prednisolonäquivalent. Heute gelten selbst wesentlich höhere Cortisondosen über den gesamten Verlauf der Schwangerschaft als weitgehend unbedenklich im Hinblick auf mögliche Fehlbildungen beim Kind. Diskutiert wird derzeit allerdings die Frage eines leicht erhöhten Risikos für Spaltenbildungen (Lippen- oder Gaumenspalten) unter hohen Cortisondosen. Die zugehörige Datenlage ist aber noch uneinheitlich. Hinsichtlich der Mutter muss unter einer höherdosierten Cortisonmedikation die mögliche Komplikation eines Schwangerschaftsdiabetes (Zuckerkrankheit während der Schwangerschaft) im Auge behalten und diese Störung ggf. behandelt werden.

c. Langwirksame Antirheumatika (LWAR, DMARDs, DCARDs)

Kontraindiziert während der Empfängnis und während der Schwangerschaft sind Methotrexat (Mtx, z.B. Lantarel), Leflunomid (Arava) und alle Zytostatika (wie die bereits genannten Substanzen Cyclophosphamid oder Chlorambucil), d.h. sie dürfen während dieser Zeit nicht eingenommen werden. Damit sie sich zur Zeit der Empfängnis mit Sicherheit nicht mehr im Körper befinden, ist ein Sicherheitsabstand zwischen der letzten Tabletteneinnahme oder Spritze notwendig, der je nach Präparat zwischen 3 Monaten (z.B. Methotrexat) und 2 Jahren (Leflunomid ohne spezielles Auswaschverfahren) beträgt.

Methotrexat oder Leflunomid schädigen allerdings nicht die Keimbahn, d.h. wenn Mtx oder Leflunomid ausreichend lange abgesetzt waren, besteht nach allem, was man heute weiss, in der Folge kein erhöhtes Risiko für nachfolgende Schwangerschaften.

Ebenso gibt es nach meiner Kenntnis keine Hinweise darauf, dass Mtx oder Leflunomid zu einer Unfruchtbarkeit führen.

Spezielle Aspekte zur Methotrexat-Therapie und Schwangerschaft

Bei Methotrexat werden als Sicherheitsabstand zwischen Empfängnis und der letzten Einnahme von Mtx Zeiten von 3 bis 6 Monaten angegeben. Da es keinen rationalen Grund für einen Zeitraum von 6 Monaten gibt, berate ich selber meine Patientinnen dahingehend, dass die Empfängnisverhütung 3 Monate nach Beendigung der Methotrexat-Therapie beendet werden und entsprechend die Planung einer Schwangerschaft 3 Monate nach Ende der Mtx-Therapie begonnen werden kann.

Da Methotrexat ein Folsäure-Antagonist ist, d.h. ein Gegenspieler des Vitamins Folsäure, und da ein möglicher Mechanismus für die Schädigung des ungeborenen Kindes unter einer laufenden Methotrexat-Therapie ein Folsäuremangel sein könnte, empfehle ich auf jeden Fall vor einer geplanten Schwangerschaft eine ausreichende Versorgung mit Folsäure. Praktisch sieht das so aus, dass ich meinen Patientinnen zeitgleich mit dem Absetzen der Mtx-Therapie die tägliche Einnahme von Folsäure empfehle. Dies ist im Hinblick auf die geplante Schwangerschaft auch unabhängig von einer Mtx-Behandlung eine sinnvolle Maßnahme, da ein ausreichendes Folsäuredepot im Körper ohnehin für eine anstehende Schwangerschaft gut ist.

Auch wenn es unter einer laufenden Methotrexat-Therapie oder unmittelbar im Anschluß an das Absetzen von Methotrexat auf keinen Fall zu einer Schwangerschaft kommen sollte, ist die Gefahr von möglichen kindlichen Missbildungen in einem solchen Fall offenbar niedriger als bislang angenommen.

So gibt es eine Mitteilung über vier versehentlich unter einer Methotrexat-Therapie eingetretenen Schwangerschaften (Ostensen et al. 2000). Die Patientinnen hatten im Durchschnitt über 4 Jahre vor Eintritt der Schwangerschaft Methotrexat in einer wöchentlichen Dosis zwischen 5 und 15 mg eingenommen und diese Therapie im ersten Trimester, d.h. innerhalb der ersten drei Schwangerschaftsmonate fortgesetzt (für eine Woche bis 6 Wochen). Eine Patientin erlitt in der 6. Woche ein Fehlgeburt, alle drei anderen Schwangerschaften verliefen unkompliziert. Alle drei Kinder waren gesund. Bei einem Kind wurde eine Chromosomenanalyse durchgeführt, die ein unauffälliges Ergebnis erbrachte.

Spezielle Aspekte zur Arava-Therapie und Schwangerschaft

Nach den Daten aus Tierversuchen hat Leflunomid (Arava) ein teratogenes Potential, d.h. es kann unter einer Therapie mit Arava zu Missbildungen beim Kind im Mutterleib kommen. Nach einer Therapie mit Leflunomid muß deshalb vor einer geplanten Schwangerschaft unbedingt sichergestellt sein, daß sich kein Wirkstoff mehr im Körper befindet. Der sogenannte wirksame Metabolit von Arava (ein Stoffwechselprodukt) kann z.T. noch bis zu 2 Jahren im Körper bleiben. Deshalb muß solange mit einer Schwangerschaft gewartet werden, wenn man nicht eine sogenannte Auswaschprozedur durchführt. Dies geschieht entweder mit dem Medikament Colestyramin oder mit Kohle.

In der Regel wird das Auswaschverfahren mit Colestyramin durchgeführt. Dazu werden nach Absetzen von Leflunomid dreimal täglich 8 g Colestyramin über einen Zeitraum von 11 Tagen gegeben.

Die Wirksamkeit des Auswaschverfahrens muß durch eine Spiegelbestimmung des aktiven Metaboliten A77 1726 im Blut überprüft werden. Dazu sind 2 Blutuntersuchungen im Abstand von mindestens 14 Tagen erforderlich. Das Auswaschverfahren war erfolgreich, wenn bei diesen Untersuchungen die Serumspiegel des aktiven Metaboliten A77 1726 jeweils unter der Nachweisgrenze von 0.02 mg/l liegen. Diese Untersuchung wird in einem spezialisierten Labor in Belgien durchgeführt. Die Kosten werden vom Hersteller (Aventis) übernommen.

Sind beide Teste negativ, d.h. lässt sich kein wirksamer Metabolit mehr nachweisen, bestehen hinsichtlich einer anstehenden Schwangerschaft keine Bedenken.

Zur Reduktion von Arava®-Plasmaspiegeln liegen folgende Daten vor: Die orale Verabreichung von 3 mal 8g Colestyramin während 24 Stunden senkt den Plasmaspiegel um ca. 40% innerhalb 24 Std. und um 49-65% innerhalb 48 Std. (Quelle: www.arava.ch/dt/arava/hints.html)

Spezielle Aspekte zur Sandimmun-Therapie und Schwangerschaft

Die umfangreichsten Daten zu dieser Frage gibt es aus der Transplantationsmedizin, insbesondere von Frauen nach Nierentransplantation. Die Situation ist nicht in jeder Hinsicht mit der Situation bei der rheumatoiden Arthritis vergleichbar. Dennoch kann man die dort gewonnenen Erkenntnisse auf die wesentlichen Fragestellungen bei der Behandlung von entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen mit Ciclosporin übertragen.

Bei nierentransplantierten Frauen, bei denen die Immunsuppression mit Ciclosporin beendet werden konnte und bei denen es später zu einer Schwangerschaft kam, war die Rate an kindlichen Missbildungen nicht erhöht. Bei Frauen, bei denen während der Schwangerschaft die laufende Therapie mit Ciclosporin fortgesetzt werden musste, um keine Abstoßung der transplantierten Niere zu riskieren, gab es ebenfalls keine Hinweise auf eine fruchtschädigende Wirkung von Ciclosporin. Insgesamt kommen die entsprechenden Studien zu dem Ergebnis, dass Ciclosporin A nicht in der Gruppe der Substanzen mit einem beträchtlichen teratogenen Risiko, d.h. mit einem beträchtlichen Risiko für eine Fruchtschädigung, eingeordnet werden muß („CsA does not appear to be a major human teratogen.“).

Wenn sich aus dem Krankheitsverlauf die Möglichkeit ergibt, ist es natürlich bei der Behandlung einer rheumatoiden Arthritis auf jeden Fall besser, vor Eintritt der Schwangerschaft die Therapie mit Ciclosporin zu beenden. Bei anderen langwirksamen Antirheumatika gilt häufig die Empfehlung, zwischen Absetzen der Therapie und der Empfängnis einen Zeitraum von drei Monaten abzuwarten. An dieser Empfehlung kann man sich auch für Ciclosporin orientieren.

Biologische Medikamente und Schwangerschaft

Unklar ist die Situation bei den modernen biologischen Substanzen. Aus Produkthaftungsgründen und wegen fehlender Daten aus klinischen Studien und nur unzureichenden Daten aus der Post-Marketing-Phase wird von den Herstellern aller entsprechenden Präparate (Etanercept = Enbrel, Infliximab = Remicade, Anakinra = Kineret) darauf hingewiesen, dass unter der Therapie eine sichere Empfängnisverhütung durchgeführt werden muß. Allerdings liegen mittlerweile erste kasuistische Erfahrungen vor, die bislang ein Risiko für die Mutter oder ein Risiko für das Kind unter einer Therapie mit diesen Substanzen nicht belegen.

Spezielle Aspekte zur Enbrel-Therapie und Schwangerschaft

In den klinischen Studien zu Enbrel war eine Schwangerschaft ein Ausschlussgrund, da es zu diesem Zeitpunkt keine Erfahrungen zu der Auswirkung dieser Therapie auf das ungeborene Kind und den Schwangerschaftsverlauf gab. Deshalb gibt es aus wissenschaftlichen, kontrollierten Studien keine Daten zu Schwangerschaften unter Enbrel.

Aus Produkthaftungsgründen weist die Herstellerfirma von Enbrel im Beipackzettel darauf hin, dass zu Schwangerschaften unter Enbrel keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und deshalb bei einer Enbreltherapie eine sichere Schwangerschaftsverhütung durchgeführt werden muss. Insofern kann auch in der ärztlichen Beratungssituation formal nicht zu einer Schwangerschaft unter einer Enbrel-Therapie geraten werden.

Unter theoretischen Gesichtspunkten zum Wirkungsmechanismus von Enbrel sollten aber eigentlich keine Auswirkungen auf die Entwicklung des Kindes im Mutterleib oder auf den Schwangerschaftsverlauf zu erwarten sein. U.U. ist damit im sehr individuellen Einzelfall unter genauer Aufklärung und Risikoabwägung eine Fortsetzung der Enbrel-Therapie auch in der Phase einer gewünschten Schwangerschaft denkbar.

Generell gilt bei den meisten langwirksamen antirheumatischen Medikamenten ein Sicherheitsabstand von 3 Monaten zwischen Absetzen des Medikaments und einer Empfängnis.

Für Enbrel sind mir keine speziellen Empfehlungen bekannt. Da die Halbwertszeit des Präparates allerdings sehr kurz ist und das Medikament innerhalb von wenigen Tagen nicht mehr im Körper ist, könnte aus biologischen Gründen bei Enbrel der Sicherheitsabstand zu einer geplanten Empfängnis kürzer als die oben genannten 3 Monate sein. Man sollte aber sicherheitshalber mindestens einen Zyklus / eine Periode abwarten.

Aus der sogenannten Postmarketing-Phase, d.h. aus dem Zeitraum ab der offiziellen Zulassung von Enbrel, liegen mittlerweile etwa 30 Einzelfallberichte vor, bei denen es unter Enbrel zu einer Schwangerschaft gekommen ist. Die Zahl ist sehr klein und lässt damit keine generellen Aussagen zu. Mit dieser Einschränkung scheint es auf der Basis dieser Einzelfallberichte aber keinen Anhalt dafür zu geben, dass es unter einer Enbrel-Therapie zu einer Schädigung des Kindes im Mutterleib kommt. Ebenso gab es keine Hinweise auf Probleme im Schwangerschaftsverlauf oder bei der Geburt. Diese Aussage sollte aber derzeit noch mit sehr großer Zurückhaltung und Vorsicht bewertet werden.

Auf der Tagung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Leipzig wurde im Jahr 2001 in einem Vortrag über TNF-alpha-Blocker (Enbrel ist ja auch ein TNF-alpha-Blocker) am Rande berichtet, dass es bei einigen Frauen ungeplant zu einer Schwangerschaft unter einer laufenden Enbrel-Therapie gekommen ist und alle Schwangerschaften gut ausgingen. Insbesondere wurden auch keine Schäden bei den Neugeborenen beobachtet.

Da allerdings ausreichende Daten zu einer Schwangerschaft unter Enbrel nicht vorliegen, wird derzeit empfohlen, Enbrel vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Im Fall einer unter Enbrel eingetretenen Schwangerschaft ist die Beratungslage sehr schwierig. Wenn man es unter einer juristischen Perspektive sieht, wird ein Arzt wegen der fehlenden Daten und aus Gründen der Haftung zu einem Schwangerschaftsabbruch raten müssen. Allerdings sprechen sowohl der Wirkmechanismus von Enbrel als auch die oben berichteten bisherigen Schwangerschaften unter Enbrel dagegen, dass man die Schwangerschaft unbedingt unterbrechen muss. Letztendlich muß es jede Betroffene nach einer umfangreichen Beratung für sich alleine entscheiden, da ja bei einer solchen Entscheidung nicht nur medizinische Gesichtspunkte, sondern auch persönliche ethische und religiöse Grundüberzeugungen und Werte von großer Bedeutung sind.

Langwirksame Antirheumatika, die in der Schwangerschaft gegeben werden dürfen

Als unbedenklich oder zumindest weitgehend unbedenklich gelten derzeit Sulfasalazin (z.B. Azulfidine RA, Pleon RA, Sulfasalazin medac) und Antimalariamittel (Chloroquin, z.B. Resochin, und Hydroxychloroquin, z.B. Quensyl) (Bresnihan 2001, Janssen und Genta 2000), d.h. diese Substanzen können über den gesamten Zeitraum hindurch weitergenommen werden.

Aktuelle Studienergebnisse zur Sicherheit der langwirksamen Antirheumatika bei Schwangerschaft

Eine ganz aktuell veröffentlichte Arbeit gibt den derzeitigen Stand der Kenntnisse und die Empfehlungen von praktisch tätigen US-amerikanischen Rheumatologen wieder (Chakravarty et al. 2003). Dazu wurden 600 Fragebögen an Mitglieder des American College of Rheumatology (ACR, wissenschaftliche Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen) verschickt. Gefragt wurde nach den Beratungsempfehlungen und der Vorgehensweise im Fall einer geplanten sowie einer bereits eingetretenen Schwangerschaft bei einer Behandlung mit Methotrexat, Leflunomid, Etanercept oder Infliximab sowie nach dem Ausgang der Schwangerschaft unter einer Therapie mit diesen Medikamenten.

175 Rheumatologen (29%) beantworteten den Fragebogen vollständig. 95% hielten eine Schwangerschaft unter Mtx für Kontraindiziert, 92.7% gaben dies für Leflunomid an, 38.6% für Etanercept und 46.5% für Infliximab.

Insgesamt 65 Schwangerschaften waren unter einer laufenden langwirksamen antirheumatischen Therapie eingetreten (MTX 38, LEF 10, ETA 14, INf 2, MTX in Kombination mit ETA 1). Der Ausgang der Schwangerschaft war bei 52 Patientinnen bekannt. Dabei kam es bei drei Schwangerschaften zu angeborenen Mißbildungen. Alle diese Missbildungen traten bei Frauen auf, die während der Schwangerschaft mit Mtx behandelt worden waren.

Das unerwartete Ergebnis dieser Studie ist der günstige Ausgang der Schwangerschaften unter Leflunomid. Dennoch sollte dies kein Anlaß sein, auf die unbedingt notwendige Empfängnisverhütung unter einer Therapie mit Arava hinzuweisen.

Die bereits theoretisch vermutete Unbedenklichkeit einer Therapie mit Enbrel oder Remicade erhält mit der vorgelegten Studie eine weitere empirische Absicherung. Auch hier gilt allerdings unverändert die Empfehlung, bis zur Auswertung weiterer, umfangreicherer Daten zunächst auch unter der Therapie mit TNF-alpha-Blockern eine sichere Empfängnisverhütung zu praktizieren.

Welche Medikamente können nach der Geburt eingenommen werden, insbesondere im Hinblick auf eine möglicherweise geplante Stillzeit?

Wenn nicht gestillt wird, können nach der Geburt alle antirheumatischen Medikamente ohne Einschränkung wie vor der Schwangerschaft wieder eingesetzt werden.

Im Falle des Stillens gelten Einschränkungen für Cortison, Sulfasalazin und die Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin)(Janssen und Genta 2000), weil diese Substanz in höherer Konzentration in der Muttermilch vorhanden ist und beim Säugling zu Komplikationen führen können. Da für viele der Antirheumatika keine Daten zu dieser Frage vorliegen (Konzentration in der Muttermilch, Auswirkungen auf den Säugling), wird von den Herstellern in der Regel – in erster Linie ebenfalls aus Produkthaftungsgründen – empfohlen, während der Stillperiode auf die Einnahme zu verzichten.

Geänderte Version (07-05-2003): Im Falle des Stillens gelten Einschränkungen für Cortison und die Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin)(Janssen und Genta 2000), weil diese Substanzen in höherer Konzentration in der Muttermilch vorhanden sind und beim Säugling zu Komplikationen führen können. Eher theoretisch begründete Einschränkungen werden auch für Sulfasalazin angegeben (erhöhtes Risiko einer Hämolyse und eines Kernikterus bei gefährdeten Säuglingen), während klinisch orientierte Experten keine Probleme für den Säugling sehen, wenn die stillende Mutter mit Sulfasalazin behandelt wird. Da für viele der Antirheumatika keine Daten zu dieser Frage vorliegen (Konzentration in der Muttermilch, Auswirkungen auf den Säugling), wird von den Herstellern in der Regel – in erster Linie ebenfalls aus Produkthaftungsgründen – empfohlen, während der Stillperiode auf die Einnahme zu verzichten.

Welchen Einfluß hat die Erkrankung selber auf eine geplante Schwangerschaft?

Es gibt einige wenige Untersuchungen, die sich mit dieser Frage beschäftigen. Dazu gehört dann allerdings sogar eine Studie, die sich speziell der Situation von Patientinnen und Patienten mit einer juvenilen chronischen Arthritis annimmt.

Danach kam es nach den Daten einer norwegischen Studie, die über den Zeitraum von 1967 bis 1995 durchgeführt wurde, bei 3.403 Patientinnen mit entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder Kollagenosen im Vergleich zu 671.221 gesunden Frauen allgemein zu einer höheren Rate an Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere zu einem vermehrten Auftreten einer sogenannten Eklampsie, einer erhöhten Rate an Frühgeburten und von Kaiserschnittentbindungen (Skomsvoll et al. 1998, Skomsvoll et al. 2000). Einschränkend ist zu dieser Studie zu bemerken, dass sie im Jahre 1967 begann und damit zu einem Zeitpunkt, als die Rheumatologie und klinische Immunologie sich noch Welten von den heutigen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten entfernt befand. Ähnliches gilt sinngemäß auch für die Geburtsheilkunde.

Kinder von Frauen mit einer Polyarthritis (bei unterschiedlichen Grunderkrankungen aus der Gruppe der entzündlich-rheumatischen oder immunologischen Systemerkrankungen) haben im Durchschnitt ein etwas niedrigeres Geburtsgewicht als die Kinder von gesunden Müttern (Bowden et al 2001).

Ebenfalls eine norwegische Studie zur Situation bei Patientinnen und Patienten mit juveniler chronischer Arthritis kam zu dem Ergebnis, dass die Empfängnis selber („Fertilität“) nicht beeinträchtigt war, bei Schwangeren mit JCA aber die Rate an Fehlgeburten höher war als bei Schwangeren ohne diese Erkrankung.

Welchen Einfluß hat eine Schwangerschaft auf die Erkrankung während der Tragzeit?

Seit langem, genau seit 1938, weiß man, dass die Symptome einer rheumatoiden Arthritis während einer Schwangerschaft deutlich weniger werden und die Erkrankung manchmal während der Schwangerschaft völlig zur Ruhe kommt. Dieser Effekt tritt üblicherweise innerhalb der ersten drei Schwangerschaftsmonate ein und wird bei etwa 75% der Schwangeren beobachtet (Ostensen 2000). Leider kommt es bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb von 6 Monaten nach der Entbindung zu einem erneuten Krankheitsschub.

Die genauen Ursachen für diese Beobachtung sind noch nicht bekannt. Vermutet wird eine Reihe von hormonellen und immunologischen Veränderungen, die mit dem Eintritt der Schwangerschaft auftreten und unter anderem dazu dienen, dass das „fremde“ Väterliche in dem heranwachsenden Kind vom Immunsystem der Mutter toleriert und nicht abgestoßen wird.

In immunologischer Hinsicht verändert sich durch die Schwangerschaft die Immunantwort, indem eine Polarisierung in Richtung einer sogenannten TH2-Response stattfindet. Bei der rheumatoiden Arthritis ist die Immunantwort in Richtung auf die sogenannten TH1-Response verschoben, so dass durch diese schwangerschaftsbedingte Umstellung unter Umständen eine günstige Gegenregulation erfolgt.

Außerdem kommt es während der Schwangerschaft zu einer vermehrten Ausschüttung von Inhibitoren von inflammatorischen Zytokinen, d.h. von natürlichen Gegenspielern der Botenstoffe, die die Entzündungsprozesse im Körper hervorrufen und verstärken, und über diesen Mechanismus möglicherweise ebenfalls zu einer Hemmung oder zumindest Reduktion der entzündlichen Prozesse in den Gelenken (Ostensen et al. 2000). Nicht zuletzt werden während der Schwangerschaft auch die antiinflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 verstärkt freigesetzt (Ostensen 1999) und damit möglicherweise ebenfalls die Entzündungsprozesse herunterreguliert.

Relativ aktuelle Daten zum Krankheitsverlauf bei rheumatoider Arthritis während der Schwangerschaft und nach der Entbindung liefert eine britische Studie (Barrett et al. 1999). 140 schwangere RA-Patientinnen wurden in einer über das gesamte Land verbreiteten Kampagne rekrutiert und prospektiv ab dem letzten Schwangerschaftsdrittel und über die nächsten 6 Monate nach der Entbindung befragt. Als Ergebnis zeigte sich, dass es während der Schwangerschaft zu einer deutlichen Reduktion der Krankheitsaktivität kam, während sich die funktionelle Kapazität nur mäßig verbesserte. 16% der Patientinnen kamen in eine komplette Remission, d.h. waren frei von Symptomen und Krankheitszeichen der rheumatoiden Arthritis, und benötigten keinerlei Therapie. Im Anschluß an die Schwangerschaft kam es dann jedoch wieder zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Krankheitsaktivität.

Ganz neue Überlegungen gibt es derzeit zum Einfluß des Stillens auf die Entwicklung der erneuten Krankheitsschübe im Anschluß an die Entbindung. So wurde in einer englischen Studie beobachtet, dass Frauen mit einer rheumatoiden Arthritis, die erstmals im Anschluß an die Geburt ihr Kind stillten, 6 Monate später im Durchschnitt eine höhere Krankheitsaktivität aufwiesen als Frauen, die nicht gestillt hatten oder aber bei dieser Geburt nicht zum ersten Mal stillten (Barrett et al. 2000).

Die Erklärung für diese Beobachtung ist schwierig. Vermutet wird ein Einfluß von Prolactin, einem Hormon, dass während der Stillperiode stark erhöht ist und die Milchproduktion anstößt (Ostensen 1999).

<b<Welchen Einfluß hat eine Schwangerschaft mittelfristig und langfristig auf den weiteren Verlauf der Erkrankung ?</b>

Wenn man alle Patientinnen insgesamt betrachtet, wirkt sich nach den Daten einer holländischen Studie eine Schwangerschaft mittelfristig und langfristig weder positiv noch negativ auf den weiteren Verlauf einer rheumatoiden Arthritis aus (Drossers-Bakker et al. 2002). Allerdings zeigt sich ein Trend, dass Patientinnen mit mehreren Schwangerschaften weniger radiologische, d.h. im Röntgenbild sichtbare Gelenkveränderungen aufweisen und eine bessere Funktionskapazität haben, d.h. unter einer geringeren Behinderung durch die RA leiden als Patientinnen mit nur einem Kind. Ob dieser Zusammenhang unmittelbar auf die Schwangerschaften zurückgeht oder dadurch zustande kommt, dass sich Patientinnen mit einer schon vorher geringeren Krankheitsschwere, Krankheitsaktivität und Behinderung eher mehr Schwangerschaften und Kinder zutrauen als bereits vorher schon stärker kranke Patientinnen, ist schwierig zu entscheiden.

Keywords: rheumatoide Arthritis * RA * chronische Polyarthritis * Schwangerschaft * Medikamente

Literatur

Barrett JH, Brennan P, Fiddler M, Silman AJ.

Arthritis Research Campaign Epidemiology Unit, University of Manchester, UK.

Does rheumatoid arthritis remit during pregnancy and relapse postpartum? Results from a nationwide study in the United Kingdom performed prospectively from late pregnancy.

Arthritis Rheum 1999 Jun;42(6):1219-27

One hundred forty pregnant women were recruited from a nationwide campaign and were followed prospectively in the last trimester and at 1 and 6 months postpartum. Standardized assessment of joint symptoms, examination of inflamed joints, and the Health Assessment Questionnaire (HAQ) were the main measures of disease activity. RESULTS: There was only a modest fall in HAQ scores during pregnancy, with >25% of women having substantial levels of disability. Other parameters of disease activity showed a greater trend toward improvement, although only 23 (16%) were in complete remission (no joints with active disease and no therapy). Similarly, there was relatively little change in the distribution of HAQ scores from pregnancy to postpartum. There was, however, a statistically significant increase in the mean number of inflamed joints compared with the findings during pregnancy

Barrett JH, Brennan P, Fiddler M, Silman A.

University of Manchester, UK.

Breast-feeding and postpartum relapse in women with rheumatoid and inflammatory arthritis.

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OBJECTIVE: To test the hypothesis that breast-feeding increases the risk of postpartum flare in inflammatory polyarthritis. METHODS: We compared disease activity during pregnancy and at 6 months postpartum among 49 non-breast-feeders, 38 first-time breast-feeders, and 50 repeat breast-feeders. RESULTS: After we adjusted for possible confounders, including treatment, first-time breast-feeders had increased disease activity 6 months postpartum, based on self-reported symptoms, joint counts, and C-reactive protein levels. CONCLUSION: Postpartum flare may be induced by breast-feeding.

Bowden AP, Barrett JH, Fallow W, Silman AJ.

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Women with inflammatory polyarthritis have babies of lower birth weight.

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Department of Rheumatology, St. Vincents University Hospital, Dublin, Ireland.

Treating early rheumatoid arthritis in the younger patient.

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Sulfasalazine, for example, can be taken during pregnancy but caution is advised for breastfeeding mothers

Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D, Bush TM.

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The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes.

J Rheumatol 2003 Feb;30(2):241-6

OBJECTIVE: To describe the practices of rheumatologists when prescribing the disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) methotrexate (MTX), leflunomide (LF), etanercept (ET), and infliximab (IN) to women of childbearing age with rheumatoid arthritis (RA) and the pregnancy outcomes of patients who become pregnant while taking these medications. METHODS: A questionnaire was mailed to 600 members of the American College of Rheumatology inquiring about their perception of fetal risk, their recommendations regarding the use of birth control in women of childbearing age taking DMARD, and the pregnancy outcomes of women with DMARD exposure. RESULTS: One hundred seventy-five rheumatologists (29%) returned completed surveys. Respondents were more likely to agree that pregnancy is contraindicated in women taking MTX (95%) or LF (92.7%) than for women taking ET (38.6%) or IN (46.5%). Accordingly, most required birth control for women taking MTX (95.7%) and LF (97.3%), and fewer for women taking ET (75.4%) or IN (73.4%). A total of 65 pregnancies exposed to these DMARD were reported (MTX 38, LF 10, ET 14, IN 2, MTX and ET 1). Only 3 congenital malformations, all in the MTX group, were reported among the 52 pregnancies with known outcomes. CONCLUSION: Rheumatologists agree that there is a risk of teratogenicity with MTX and LF and usually require the use of reliable methods of birth control in women taking these medications. There is no consensus about ET and IN; however, physicians still tend to discuss reliable birth control methods with their female patients. We have confirmed there is a risk of congenital malformations with in utero exposure to MTX. No malformations were reported in infants exposed to LF, ET, or IN, but the number of reported pregnancy outcomes was small.

Drossaers-Bakker KW, Zwinderman AH, van Zeben D, Breedveld FC, Hazes JM.

Department of Rheumatology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands. wbakker@xs4all.nl

Pregnancy and oral contraceptive use do not significantly influence outcome in long term rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2002 May;61(5):405-8

OC use and pregnancy do not significantly influence outcome in long term RA. There is, however, a trend for patients with multiple pregnancies and long term OC use to have less radiographic joint damage and a better functional level.

Hampl JS, Papa DJ.

Department of Nutrition, Arizona State University, Mesa 85212, USA.

Breastfeeding-related onset, flare, and relapse of rheumatoid arthritis.

Nutr Rev 2001 Aug;59(8 Pt 1):264-8

The beneficial effects of pregnancy on rheumatoid arthritis have been known for decades. Only recently, however, have lactation and prolactin been targeted as predictors of onset, flare, or relapse of arthritis. Among genetically susceptible women, breastfeeding is associated with an increased risk of rheumatoid arthritis, particularly after the first pregnancy.

Janssen NM, Genta MS.

Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Tex 77030, USA. janssen@bcm.tmc.edu

The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation.

Arch Intern Med 2000 Mar 13;160(5):610-9

During pregnancy, nonsteroidal anti-inflammatory agents may be used until the last 6 weeks, and low to moderate doses of corticosteroids are safe throughout pregnancy. Among the disease-modifying agents, sulfasalazine and hydroxychloroquine treatment may be maintained. Cytotoxic drugs may be used after the first trimester to treat life-threatening disease. During lactation, prednisone, sulfasalazine, and hydroxychloroquine may be used cautiously.

Ostensen M.

Department of Rheumatology, University Hospital of Trondheim, Norway.

Sex hormones and pregnancy in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.

Ann N Y Acad Sci 1999 Jun 22;876:131-43; discussion 144

RA is regarded as a T cell-mediated and TH1 immune response-driven disease. Pregnancy induces a shift from TH1 to TH2 immune response, increasing the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10, which may contribute to gestational amelioration of RA.

The hyperprolactinemia of lactation seems to influence postpartum behavior of SLE as well as RA.

Ostensen M.

Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology, University Hospital of Berne, CH-3010 Bern, Switzerland. monika.oestensen@insel.ch

Glucocorticosteroids in pregnant patients with rheumatoid arthritis.

Z Rheumatol 2000;59 Suppl 2:II/70-4

The ameliorating effect of pregnancy on rheumatoid arthritis (RA) has been well known since 1938 and repeatedly confirmed for 75% of RA pregnancies. Improvement of symptoms usually occurs already in the first trimester and increases as pregnancy progresses. A flare of RA is observed within 6 months after delivery in most patients.

Ostensen M, Almberg K, Koksvik HS.

Center for Mothers with Rheumatic Disease, Department of Rheumatology, University Hospital of Trondheim, Norway. monika@online.no

Sex, reproduction, and gynecological disease in young adults with a history of juvenile chronic arthritis.

J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1783-7

Fertility was not impaired in JCA, but fecundity was significantly reduced. Also, pregnancy outcome was less successful in women with JCA, shown by a significantly increased rate of miscarriage

Ostensen M, Hartmann H, Salvesen K.

Center for Mothers with Rheumatic Disease, Department of Rheumatology, University Hospital of Trondheim, Norway. oestensen@aol.com

Low dose weekly methotrexate in early pregnancy. A case series and review of the literature.

J Rheumatol 2000 Aug;27(8):1872-5

OBJECTIVE: To assess the teratogenic risk of low dose weekly pulses of methotrexate (MTX) inadvertently taken during the first trimester of pregnancy. METHODS: We assessed pregnancy and neonatal outcome of 4 patients with rheumatic disease treated with weekly pulses of 5 to 15 mg of MTX for a mean duration of 4 years. RESULTS: The 4 patients had continued MTX treatment from one to 6 weeks of gestation. One patient miscarried at Week 6, the other pregnancies ended with the delivery of healthy children. Chromosome analysis of one child was normal. CONCLUSION: In spite of the absence of congenital anomalies in our cases, safe contraception in fertile patients who start low dose weekly MTX is mandatory.

Ostensen M, Villiger PM.

Department of Rheumatology, Clinical Immunology and Allergy University Hospital of Berne, Switzerland. monika.oestensen@insel.ch

Immunology of pregnancy-pregnancy as a remission inducing agent in rheumatoid arthritis.

Transpl Immunol 2002 May;9(2-4):155-60

A variety of hormonal and immunological alterations are induced by pregnancy in order to protect the semi-allogeneic fetus from rejection. Systemic effects of altered immunoregulation induced by pregnancy influence the activity of rheumatoid arthritis (RA) and other autoimmune diseases. Pregnancy induces improvement or even remission of disease activity in 75% of RA patients. This phenomenon has still not been explained, however, several attractive hypotheses related to the immunology of pregnancy emerge. Pregnancy polarizes the immune response towards a TH2 response, which may counterbalance the augmented TH1 response observed in RA. The increase of circulating inhibitors of proinflammatory cytokines occurring in pregnancy could act as a potent anti-inflammatory agent in joint inflammation. In what way the induction of T cell tolerance to fetal antigens or maternal-fetal HLA disparity modulates disease activity of RA has not been studied. The concept of regulatory T cells has been discussed in the context of pregnancy, but until now has not been substantiated by experimental data. In conclusion, pregnancy influences the signs and symptoms of RA, but not the underlying autoimmune process.

Immunology of pregnancy-pregnancy as a remission inducing agent in rheumatoid arthritis.

Ostensen M, Villiger PM.

Department of Rheumatology, Clinical Immunology and Allergy University Hospital of Berne, Switzerland. monika.oestensen@insel.ch

Transpl Immunol 2002 May;9(2-4):155-60

Female sex hormones may play a protective role in RA; for example, the use of the oral contraceptive pill and pregnancy are both associated with a decreased risk. However, the postpartum period has been highlighted as a risk period for the development of RA. Furthermore, breastfeeding after a first pregnancy poses the greatest risk.

Skomsvoll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V.

Department of Rheumatology, University Hospital of Trondheim, Norway.

Obstetrical and neonatal outcome in pregnant patients with rheumatic disease.

Scand J Rheumatol Suppl 1998;107:109-12

Possible associations between inflammatory rheumatic and connective tissue disease and adverse pregnancy outcome were assessed by using the Medical Birth Registry of Norway during the years 1967-95. All women with rheumatic disease were compared to women without such disease. Data on pregnancy outcome and deliveries were analyzed after adjustment for possible confounding factors. Women with rheumatic disease had significantly higher rates of preeclampsia, premature delivery and cesarean section as well a significantly increased relative risk of SGA children in all diagnostic groups in 1967-95. These findings emphasize the importance of close monitoring of pregnancy and delivery not only in patients with connective tissue disease, but also in patients with other inflammatory rheumatic disease

Skomsvoll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V.

Department of Rheumatology, Center for Mothers with Rheumatic Disease, University Hospital of Trondheim, Norway.

Pregnancy complications and delivery practice in women with connective tissue disease and inflammatory rheumatic disease in Norway.

Acta Obstet Gynecol Scand 2000 Jun;79(6):490-5

OBJECTIVE: To assess possible associations between inflammatory rheumatic disease and pregnancy complications/delivery practice. METHODS: In a population based study proportions were compared of obstetrical complications and interventions at delivery notified to the Medical Birth Registry of Norway during the years 1967-95 in women with (3,403) and without (671,221) rheumatic disease. RESULTS: Women with rheumatic disease had significantly higher rates of preeclampsia and cesarean section. The relative risk of preeclampsia was particularly high in women with connective tissue disease in the years 1977-86. In women with inflammatory arthritides, the relative risk of preeclampsia was particularly high during 1987-95. The relative risk of cesarean section was high in all patient groups throughout the observation period and particularly in women with connective tissue disease. CONCLUSION: High rates of preeclampsia and cesarean section in connective tissue disease pregnancies documented in a population based study emphasize the importance of monitoring and obstetrical interventions.

Ostensen M, Almberg K, Koksvik HS.

Center for Mothers with Rheumatic Disease, Department of Rheumatology, University Hospital of Trondheim, Norway. monika@online.no

Sex, reproduction, and gynecological disease in young adults with a history of juvenile chronic arthritis.

J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1783-7

Fertility was not impaired in JCA, but fecundity was significantly reduced. Also, pregnancy outcome was less successful in women with JCA, shown by a significantly increased rate of miscarriage