Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept: Zweijahresdaten der ATTAIN-Studie
Die ATTAIN-Studie (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders) wurde zunächst randomisiert, doppelblind mit Abatacept vs. Placebo über sechs Monate durchgeführt. In der vorliegenden Publikation werden die Daten einer Verlängerungsstudie über 18 Monate (insgesamt zwei Jahre) vorgestellt. Danach ist Abatacept auch im Verlauf über 2 Jahre anhaltend wirksam.
Hintergrund
Die T-Zellen spielen eine grundlegende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der pathologischen Immunantwort, die der rheumatoiden Arthritis (RA) zugrunde liegt. Sie führt im weiteren Verlauf zu Entzündung und Gewebezerstörung. Nach der Erkennung eines Antigens benötigen die T-Zellen zur vollen Aktivierung zwei Signale. Das erste Signal besteht in der Interaktion des gebundenen Antigens mit einem T-Zellrezeptor.
Der am besten beschriebene Weg für das zweite, das co-stimulatorische Signal, ist die Bindung von CD80/86 Molekülen auf der Antigen-präsentierenden Zelle an den CD28-Rezeptor auf der T-Zelle. Die normale immunologische Antwort darauf besteht in der Ausschüttung von CTLA-4, das die weitere Aktivierung der Zelle unterbindet und so eine überschießende Immunantwort vermeidet. CTLA-4 ist homolog zu CD28, wird aber mit höherer Avidität an CD80/86 gebunden.
Abatacept ist ein humanes, lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) und einem Fragment des Fc-Anteils vom humanem Immunglobulin IgG1 besteht.
Abatacept ist das erste Medikament einer neuen Substanzklasse, das selektiv das CD80/86:CD28 co-stimulierende Signal moduliert. Abatacept ist seit Mitte Juni 2007 unter dem Handelsnamen Orencia® in Kombination mit Methotrexat mit folgender Indikation zugelassen: Mäßige bis schwere aktive rheumatoide Arthritis (RA), wenn das Ansprechen auf krankheitsmodifiziedernde Antirheumatika (DMARDs) einschließlich mindestens eines TNF-alpha-Inhibitors nicht ausreichend ist oder diese nicht vertragen werden.
Methodik
In der ATTAIN-(Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders) Studie wurden 391 Patienten, die unzureichenden auf einen TNF-alpha Blocker angesprochen hatten, sechs Monate lang randomisiert, doppelblind entweder mit Abatacept (N=258) oder Placebo (N=133) behandelt. Nach Ablauf der sechs Monate konnten die Patienten in eine Langzeitverlängerung wechseln. Hier wurden die Placebopatienten ebenfalls auf Abatacept 10mg/Kg eingestellt. Wie in der Doppelblindphase konnten DMARDs weiter geführt werden.
Für die aktuelle Auswertung wurden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (ACR-Ansprechraten, DAS28[CRP], HAQ-Disability Index (HAQ-DI), Short-Form-36 (SF-36) Fragebogen u.a.) nach zwei Jahren erhoben.
Ergebnisse
218 Patienten aus der Abatacept- und 99 Patienten aus der Placebo-Gruppe (insgesamt 317) wurden in der Langzeitverlängerung mit Abatacept behandelt. 222 Patienten (70%) beendeten die offene Phase der Studie nach 18 Monaten.
Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen waren in der Doppelblind (DB)- und in der DB+offenen Phase der Studie vergleichbar. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten in der DB-Phase mit einer Häufigkeit von 25,6 / 100 Patientenjahre, in der kumulativen Gesamtstudie mit einer Häufigkeit 23,4 / 100 Patientenjahre auf.
Die ACR-Ansprechraten nach sechs Monaten bzw. zwei Jahren betrugen: ACR 20: 59,4% und 56,2%; ACR 50: 23,5% und 33,2%; ACR 70: 11,5% und 16,1%.
Die Lebensqualität gemessen mit dem HAQ-DI wurde nach sechs Monaten um 54,4%, nach zwei Jahren um 47,9% verbessert. Der Prozentsatz an Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS <=3,2) erreichen konnten, lag nach sechs Monaten bei 18,3% und wurde nach zwei Jahren auf 32,0% gesteigert. 11,1% der Patienten waren nach sechs Monaten Abatacept-Therapie in Remission (DAS <=2,6). Nach zwei Jahren war dieser Anteil auf 20,3% der Patienten gesteigert.
Die in der DP-Phase erzielten, klinisch relevante Verbesserungen im SF-36, bei Schmerzen, Fatigue und Schlafproblemen wurden ebenfalls über zwei Jahre erhalten.
Schlussfolgerung:
Während der offenen Langzeitverlängerung wurde nicht über ungewöhnliche Sicherheitsaspekte berichtet. Die während der Doppel-Blind-Phase erzielten Besserungen der Symptome der RA, der körperlichen Funktionskapazität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität konnten bei dieser schwierig zu behandelnden Patientenpopulation unter der Therapie mit Abatacept über zwei Jahre erhalten werden.
Literatur und Link
M C Genovese, Michael Schiff, M Luggen, J-C Becker, R Aranda, J Teng, T Li, N Schmidely, M Le Bars and M Dougados
Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy
Ann Rheum Dis. Published Online First: 5 October 2007
Abstract
weitere Literatur:
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M
Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition.
N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23
Abstract
weitere Informationen in rheuma-online:
Mehr vom ACR 2006: Abatacept ATTAIN Studie - Langzeitdaten
Kategorie: Medikamente, Abatacept
Für Abatacept wurde auf dem ACR eine Reihe von neuen Daten vorgestellt. Die wichtigsten betreffen die ersten Ergebnisse für längere Therapiezeiträume, die derzeit bei den großen, zulassungsrelevanten klinischen Studien bei zwei und mehr Jahren liegen. Dabei zeigte sich eine anhaltende Wirksamkeit und ein unverändert gutes Sicherheitsprofil.
(Montag, 22.01.2007, Dr, Barbara MIssler-Karger)
Methodik: Die ATTAIN Studie (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders) ist eine doppelblinde (DB), plazebokontrollierte Phase III Studie über sechs Monate mit einer anschließenden offenen Langzeitbeobachtung (LZB) von Patienten mit aktiver RA und einem unzureichenden Ansprechen auf eine ≥ 3-monatige Therapie mit einem TNF-alpha-Blocker. In der DB-Phase erhielten die Patienten zusätzlich zu einer bestehenden DMARD-Therapie Abatacept in einer Dosis von ~10 mg/kg an den Tagen 1, 15, 29 und alle weiteren vier Wochen. TNF-alpha-Blocker waren nicht mehr erlaubt. Patienten, die die DB-Phase abgeschlossen hatten und nicht unter die Ausschlussdaten zur Sicherheit fielen, konnten in die LZB mit einer festen Dosis von Abatacept (~10 mg/kg alle vier Wochen plus Background DMARD) überführt werden. Die Wirksamkeitsparameter (nach DAS28 <2,6 definierte Remission und Low Disease Activity Score (LDAS, DAS28 ≤ 3,2)) wurden nach 6, 12, 18 und 24 Monaten ermittelt.
Ergebnisse: Von den 258 randomisierten Patienten schlossen 223 (86,4%) die DB-Phase ab. 218 (84,5%) wurden in die Langzeitbeobachtung eingeschlossen. 156 (71,6%) beendeten die zweijährige Studie. Die Ansprechraten gemäß ACR Kriterien blieben über die gesamte Studiendauer erhalten (Intention to Treat Analyse, Patienten, die ausschieden, wurden als Nonresponder gewertet, sie Tabelle im Originalabstrakt). Der LDAS bzw. die definierte Remission nahmen während der zwei Jahre zu (As observed Analyse): LDAS nach 6 Monaten 18,3%, nach 24 Monaten 32,0%. Remission nach 6 Monaten 11,1%, nach 24 Monaten 20,3%.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (SAE) betrugen, auf 100 Patientenjahre berechnet, nach 6 Monaten 34,5 und nach 18 Monaten 29,4. Maligne Erkrankungen traten pro 100 Patientenjahre 2,3 nach 6 Monaten bzw. 2,1 nach 18 Monaten auf. Schwere Infektionen wurden pro 100 Patientenjahre nach 6 Monaten 4,6 bzw. 3,7 nach 18 Monaten beobachtet.
Schlussfolgerung
Quellen und Link zu den Orginalabstracts:
Abstract 498/498. Sustained Efficacy and Safety Through 2 Years in Patents with Rheumatoid Arthritis (RA) in the Long-term Extension of the ATTAIN Trial
M. C. Genovese, M. Schiff, M. Luggen, J-C Becker, R. Aranda, T. McCann, N. Schmidely, M. Le Bars, M. Dougado.
