Wie sicher ist Rituximab in der Langzeit-Behandlung? Hier die aktuellen Studiendaten vom ACR.
Neben der Wirksamkeit eines Medikaments interessiert Patienten und Ärzte insbesondere auch die Verträglichkeit und Sicherheit. Bei der Behandlung von chronischen rheumatischen Erkrankungen spielt dabei die Sicherheit auch in der Langzeittherapie eine herausgehobene Rolle. Für den neuen B-Zell-Antikörper Rituximab wurden dazu auf dem ACR-Kongreß in Washington neue Studiendaten vorgestellt.
Auf dem ACR Kongress in Washington wurden in zahlreichen Präsentationen neuen Daten für Rituximab (Handelsname MabThera) vorgestellt. Hierbei sind insbesondere die Langzeitdaten aus klinischen Studien für wiederholte Behandlungszyklen bei der rheumatoiden Arthritis (RA) mit dem B-Zell-(CD20-)-Antikörper hervorzuheben. Es wurde eine anhaltende, in wiederholten Behandlungszyklen weiter verbesserte Wirksamkeit dokumentiert. Das Sicherheitsprofil wurde auch in der Langzeittherapie bestätigt.
In der ersten Studie, die von dem englischen Rheumatologen Paul Emery vorgestellt wurde, wurden Patienten nach Abschluß von randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien in einer offenen Verlängerungsstudie weiter beobachtet.
Methodik:
Die Langzeitdaten für die Wirksamkeit und Sicherheit der wiederholten Gabe von Rituximab bei RA-Patienten, die ungenügend auf DMARDs (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) angesprochen hatten, wurden in der Verlängerung einer ursprünglichen Phase IIa Studie erhoben. Die Patienten konnten in die offene Studie übernommen werden, wenn sie nach 24 Wochen in der doppelblinden, plazebokontrollierten Studie eine definierte Besserung (>=20% Besserung des Gelenkscores) erreicht hatten.
Die sich anschließende Behandlung wurde nach dem gleichen Schema durchgeführt. Sie bestand aus einem zweiten Behandlungszyklus (C2) mit zwei Infusionen Rituximab 1000 mg im Abstand von zwei Wochen. Auch die Plazebopatienten konnten in die Langzeitstudie einbezogen werden und erhielten den ersten Behandlungszyklus mit Rituximab.
Ob eine Wiederholung der Behandlung notwendig war, entschied der behandelnde Arzt. Das einzige Kriterium für eine Wiederholung der Behandlung war eine anhaltende Krankheitsaktivität (definiert als >= acht schmerzhafte und geschwollene Gelenke). Die ACR Scores wurden auf der Basis der Ausgangswerte vor der ersten Infusion mit Rituximab berechnet.
Ergebnisse:
Zum Zeitpunkt dieser Auswertung hatten 145 Patienten einen zweiten Zyklus mit Rituximab erhalten, von denen 99 Patienten insgesamt 2 x 24 Wochen behandelt wurden. Ein intraindividueller Patientenvergleich ergab, dass die wiederholte Behandlung mit Rituximab in sämtlichen Wirksamkeits-parametern effektiv war (siehe Tabelle im Originalabstrakt).
Der zweite Behandlungszyklus wies etwas höhere Besserungsraten auf als der erste.
Die wiederholte Behandlung mit Rituximab wurde allgemein gut vertragen. Ein Ansteigen der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen insgesamt und von Infektionen und Infusionsreaktionen - separat betrachtet - wurde in dem zweiten Behandlungszyklus mit Rituximab nicht beobachtet.
Insgesamt wurden in der Beobachtungszeit von 1669 Patientenjahren (ein oder mehrere Behandlungszyklen) keine anderen, neuen Sicherheitsaspekte gesehen als die aus den randomisierten klinischen Studien bekannten unerwünschten Wirkungen.
Schlussfolgerung:
Anhand dieser Daten kann gezeigt werden, dass wiederholte Behandlungszyklen mit Rituximab eine vergleichbare oder verbesserte, anhaltende Wirksamkeit erzielen. Die Patienten mit aktiver RA und ungenügendem Ansprechen auf DMARDs zeigten keine anderen, neuen Sicherheitsaspekte als die aus den randomisierten klinischen Studien bekannten unerwünschten Wirkungen.
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458/458. Long-Term Efficacy and Safety of a Repeat Treatment Course of Rituximab in RA Patients with an Inadequate Response to Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs
P. Emery, D. E. Furst, G. Ferraccioli, J. Udell, R. F. van Vollenhoven, K. Rowe, S. Agarwal, T. Shaw.
Der Kanadier Ed Keystone präsentierte die Ergebnisse einer zweiten Studie. Darin wurden Patienten untersucht, die die auf einen oder mehrere TNF-Blocker nicht ausreichend angesprochen hatten.
Bei dem Langzeitprotokoll entsprach die Methodik dem Protokoll für die Patienten, die auf herkömmliche langwirksame antirheumatische Substanzen (krankheitsmodifizierende Medikamente, disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) nicht angesprochen hatten. Abweichend davon erhielten allerdings alle Patienten wöchentlich Methotrexat (MTX) in stabilen Dosen von 10-25 mg.
Ergebnisse:
Zum Auswertungszeitpunkt hatten 279 Patienten einen zweiten Behandlungszyklus (C2) mit Rituximab erhalten. 155 Patienten waren insgesamt 2 x 24 Wochen behandelt worden.
Die Patienten, die einen zweiten Behandlungszyklus durchlaufen hatten, erreichten bessere ACR 20,50 und 70 Responseraten als die Patienten mit nur einem Zyklus (siehe Tabelle im Originalabstrakt).
Das galt auch für die Parameter niedriger Disease Activity Score (DAS28 >= 3,2) oder Remission (DAS28<2,6).
Insgesamt wurden in der Beobachtungszeit von 1669 Patientenjahren (ein oder mehrere Behandlungs-zyklen) keine anderen, neuen Sicherheitsaspekte gesehen als die aus den randomisierten klinischen Studien bekannten unerwünschten Wirkungen.
Schlussfolgerung:
Wiederholte Behandlungszyklen mit Rituximab erzielten eine vergleichbare oder bessere Wirksamkeit im Vergleich zu den Ausgangsdaten. Neue Sicherheitsaspekte wurden bei den Patienten, die unzureichend auf TNF-Blocker angesprochen hatten, nicht beobachtet.
Link zum Abstract
725. Long-Term Efficacy and Safety of a Repeat Treatment Course of Rituximab in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to One or More TNF Inhibitors
E. Keystone, R. M. Fleischmann, P. Emery, A. Chubick, M. Dougados, A. R. Baldassare, J. M. Bathon, E. Hessey, M. Totoritis, S. Cooper.
Die aus der Verlängerungsstudie gesammelten Daten wurden auch gesondert im Hinblick auf Infusionsreaktionen ausgewertet. Die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3 wurden benutzt, um alle unerwünschten Rituximab-bedingten Ereignisse (AEs), die während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden danach auftraten, und akute Infusions-ereignisse zu dokumentieren und zu bewerten.
Zu den akuten Infusions-ereignissen zählten:
Juckreiz, Fieber Urtikaria/Hautausschlag, Schüttelfrost, Rigor, Niesen, angioneurotische Ödeme, Halsirritationen, Husten, Bronchospasmus, Hypo- oder Hypertension.
Ergebnisse:
Der Anteil an Patienten, die während oder 24 Stunden nach der Infusion unerwünschte Wirkungen zeigte, nahm von 31% während des ersten Behandlungszyklus (C1) auf 14-19% während C2-C4 ab.
Während oder nach der zweiten Infusion aller Behandlungszyklen wurden weniger AEs berichtet als während oder nach der ersten Infusion.
Der Anteil an Patienten mit einem akuten Infusionszwischenfall sank von 26% bei C1 auf 10-15% während C2 bis C4.
Auch für die akuten Zwischenfälle galt, dass während der zweiten Infusion aller Behandlungszyklen weniger Ereignisse eintraten als während der ersten Infusion (siehe Tabelle im Originalabstrakt).
Die meisten der akuten Infusionszwischenfälle wurden als leicht bis mäßig schwer bewertet (CTCAE Kategorie 1-2). Der Anteil schwerer infusionsbedingter Ereignisse (Kategorie 3) war nach der ersten Infusion am höchsten (11/1039, 1%).
Von den 1039 Patienten, die mindestens einen Infusion erhalten hatten, wurde bei 12 (1%) Patienten wegen infusionsbedingter akuter AEs die Behandlung abgebrochen. Bei weiteren 100 (10%) Patienten war eine Dosisanpassung nach Ermessen des behandelnden Arztes erforderlich.
Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nahm mit jedem weiteren Behandlungszyklus und mit der zweiten Infusion ab.
Schlussfolgerung:
Insgesamt wurden in der Beobachtungszeit von 1669 Patientenjahren unter wiederholter Behandlung mit Rituximab keine anderen, neuen Sicherheitsaspekte gesehen als die aus den randomisierten klinischen Studien bekannten unerwünschten Wirkungen.
Link zum Abstract:
483/483. Infusion-Associated Events Decrease with Repeat Courses Of Rituximab in Patients with Active Rheumatoid Arthritis
R. Fleischmann, R. van Vollenhoven, J. Udell, G. Burmester, M. E. Luggen, E. Martin-Mola, J. Garg, M. Cravets, D. McCabe, S. Cooper.
