Warum können Basismedikamente in ihrer Wirksamkeit nachlassen?
Dieser Frage gingen niederländische Wissenschaftler nach. An Hand von Untersuchungen mit dem Basismedikament Sulfasalazin entdeckten sie in den Zellen Pumpsysteme, die in der Lage sind das Medikament aus den Zellen heraus zu schleusen.
Es ist eine häufige Beobachtung, dass Basismedikamente, die anfänglich eine sehr gute Wirksamkeit gegen die rheumatoide Arthritis aufwiesen, im Verlauf einiger Jahre in ihrer Wirkung nachlassen. Dies gilt vorallem für das Basismedikament Sulfasalazin (bekannt zum Beispiel unter dem Handelsname Azulfidine).
Eine niederländische Arbeitgruppe ging diesem Phänomen nach und stellte ihre Ergebnisse im Februar 2004 in der rheumatologischen Zeitung `Annals of the Rheumatic Diseases ´ vor.
Dass anfänglich wirksame Medikamente nach einiger Zeit in ihrer Wirkung nachlassen, kennt man auch von anderen Erkrankungen, z. B. bei verschiedenen Chemotherapeutika zur Krebsbehandlung oder bei Malaria- und Tuberkulosemitteln. Man spricht von einer `Resistenz´ gegen diese Medikamente.
Die niederländischen Forscher untersuchten an Hand von sogenannten T-Zellen, warum die Wirkung von Sulfasalazin im Verlauf nachlässt. Dabei machten sie die bahnbrechende Entdeckung, dass die Zellen nach längerem Kontakt mit dem Medikament Pumpsysteme entwickeln, die in der Lage sind, das Medikament wieder aus der Zelle heraus zu schleusen. Dadurch wird das Medikament daran gehindert, sein Wirkung in der Zelle zu entfalten. Diese `Medikamentenpumpe´ erhielt den Namen ABCG2.
Interessanterweise stellten sie auch fest, dass Zellen, die eine Resistenz gegen Sulfasalazin entwickelt hatten, gleichzeitig eine gesteigerte Resistenz gegen andere Basismedikamente wie Leflunomid und Methotrexat aufwiesen.
Man spricht dann von einer Kreuzresistenz.
Andererseits waren diese Zellen wiederum empfänglicher für die Wirkung von Chloroquin, Cyclosporin und besonders von Dexamethason (das ist ein bestimmte Form des Kortisons).
Die Wissenschaftler vermuten, dass diese Medikamentenpumpen zumindest für einen Teil den Wirkungsverlust von Sulfasalazin in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis erklären.
Durch diese Entdeckung wird man vielleicht später in der Lage sein, Substanzen zu entwickeln, die die Fähigkeit besitzen, diese Pumpen zu hemmen. Durch das Verständnis für die Resistenzentwicklung auf der Ebene der Zelle können Ärzte durch Beachtung der Kreuzresistenz sinnvolle Ersatztherapien für die Patienten auswählen.
Die Forschung auf diesem Gebiet stecke laut Aussagen der Wissenschaftler noch in den Kinderschuhen. Weitere Studien vor allem an Blutzellen von Rheumapatienten seien notwendig, um geeignete Strategien zu entwickeln, der Medikamentenresistenz effektiv entgegen zu wirken.
Ein wichtiger Gesichtspunkt ist bei der Bewertung der Studie auch, daß die Untersuchungen an Zellsystemen durchgeführt wurden und nicht bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis. Deshalb ist es auch nicht sicher, ob sich die gewonnenen Ergebnisse unmittelbar auf die therapeutische Situation bei diesen Patienten übertragen lassen.
Literatur: 1. van der Heijden J, de Jong MC, Dijkmans BA, et al. Acquired resistance of human T cells to sulfasalazine: stability of the resistant phenotype and sensitivity to non-related DMARDs. Ann Rheum Dis 2004 Feb; 63(2):131-7.
2. van der Heijden J, de Jong MC, Dijkmans BA, et al. Development of sulfasalazine resistance in human T cells induces expression of the multidrug resistance transporter ABCG2 (BCRP) and augmented production of TNFalpha. Ann Rheum Dis 2004 Feb; 63(2):138-43.
3. Furst DE. Acquired resistance of human T cells to sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2004 Feb; 63(2):115-6.
4. Jansen G, Scheper RJ, Dijkmans BA. Review. Multidrug resistance proteins in rheumatoid arthritis, role in disease-modifying anti-rheumatic drug efficacy and inflammatory processes: an overview. Scand J Rheumatol 2003; 32:325-339.
