Warnhinweis im US-amerikanischen Beipackzettel von Remicade: Gehäuftes Auftreten von Tumoren

Grundlage ist eine Analyse aller vorhandenen Sicherheitsdaten zu TNF-alpha-Blockern bei der Therapie rheumatischer Erkrankungen durch ein Komitee der US-amerikanischen Arzneimittel-Zulassungsbehörde FDA (Arthritis Advisory Committee der Food and Drug Administration) im März  2003. Spezielle Aufmerksamkeit wurde dabei dem Auftreten von bösartigen Neubildungen und Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) bei Patienten gewidmet, die mit TNF-alpha-Blockern behandelt wurden. Ausgewertet wurden die Sicherheitsdaten aus den vorliegenden kontrollierten Studien und die Beobachtungen aus der post-marketing-Phase, d.h. der Zeit nach der Erstzulassung. Im Ergebnis wurde bereits damals bei allen Substanzen, die TNF-alpha blockieren, die Gebrauchsinformation um einen Warnhinweis hinsichtlich bösartiger Tumoren ergänzt.

Insgesamt ist die Rate für das Auftreten bösartiger Neubildungen unter einer Therapie mit Infliximab (Remicade) sehr niedrig, relativ gesehen aber bei rheumatoider Arthritis dreimal höher als ein einer vergleichbaren Allgemeinbevölkerung. Unmittelbare Vergleichszahlen zur Lymphomrate von Patienten mit vergleichbar schweren Krankheitsverläufen einer rheumatoiden Arthritis, die nicht mit Remicade oder anderen TNF-alpha-Blockern behandelt wurden, liegen nicht vor. Überhaupt keine aussagefähigen Zahlen liegen vor für die Remicade-Therapie von anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere nicht für die Remicade-Therapie von Patienten mit M. Bechterew (ankylosierender Spondylitis), Psoriasis-Arthritis und anderen seronegativen Spondarthritiden.

Im Prinzip sind die zugrunde liegenden Daten schon lange bekannt. Wir haben im TNF-Ticker über die entsprechende Stellungnahme eines Expertenkomitees der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA im März 2003 schon seinerzeit berichtet (TNF-Ticker vom Mittwoch, 28. Mai 2003: Tumorrisiko unter der Therapie mit TNF-Blockern nicht erhöht. Stellungnahme des Arthritis Advisory Board der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA). Bereits damals wie heute ist bislang völlig unklar, ob die erhöhte Lymphomrate auf die Therapie mit Infliximab oder auf die bei rheumatoider Arthritis ohnehin erhöhte Lymphomrate zurückzuführen ist. Möglicherweise erfolgte die jetzige Fachinformation vor dem Hintergrund der laufenden Schadensersatzklagen gegen MSD, dem Hersteller von Vioxx, und hat u.U. eher einen juristischen / haftungsrechtlichen als einen medizinisch-wissenschaftlichen Hintergrund.

Wenn es im übrigen nicht völlig an mir vorbeigegangen ist, hat Centocor bzw. Essex Pharma als der deutsche pharmazeutische Hersteller die Ärzte in Deutschland nicht über diesen Warnhinweise an die US-amerikanischen Ärzte hingewiesen oder ein entsprechendes Schreiben an die deutschen Ärzte gerichtet.

Der Warnhinweis aus dem Schreiben von Centocor an alle US-amerikanischen Ärzte, die  in Absprache mit der FDA erfolgte, folgt im folgenden in einer deutschen Übersetzung von uns:

„ … Centocor hat der Verschreibungsinformation für Remicade nun einen Warnhinweis mit folgendem Text hinzugefügt:

Warnhinweis – Malignome

In der kontrollierten Phase von klinischen Studien aller TNF-alpha-blockierenden Medikamente wurden bei Patienten, die mit TNF-alpha-Blockern behandelt wurden, mehr Fälle von Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten.

Während der kontrollierten Phasen in der Remicade-Studien bei Patienten mit mäßiggradiger bis schwerer rheumatoider Arthritis und M. Crohn entwickelte 1 Patient von 1.389 Remicade-Patienten ein Lymphom gegenüber keinem Patienten von 483 Kontroll-Patienten (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum 1.1 Jahre).

In der kontrollierten und nachfolgenden offenen Behandlungsphase dieser klinischen Studien mit Remicade entwickelten 3 von 2.410 Patienten Lymphome (1 Patient mit rheumatoider Arthritis und 2 Patienten mit M. Crohn, mittlerer Nachbeobachtungszeitraum 1.1 Jahre).

Für Patienten mit rheumatoider Arthritis ist diese Lymphomrate etwa dreifach höher als sie in der Normalbevölkerung zu erwarten wäre. Faßt man die klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis und zum M. Crohn zusammen, ist diese Rate etwa sechsfach höher als für die Allgemeinbevölkerung erwartet.

Die Raten aus den klinischen Studien zu Remicade können nicht auf die Ergebnisse aus klinischen Studien zu anderen TNF-Blockern übertragen werden und sind nicht geeignet, Raten für eine breitere Patientenpopulation vorherzusagen.

Patienten mit M. Crohn oder rheumatoider Arthritis, speziell mit hochaktiver Erkrankung und/oder langandauernder Exposition mit immunusuppressiven Therapien können ein höheres Risiko (bis zu einem mehrfachen) gegenüber der Allgemeinbevölkerung aufweisen, ein Lymphom zu entwickeln.

Die mögliche Rolle einer TNF-alpha-blockierenden Therapie bei der Entwicklung von bösartigen Tumoren ist unbekannt (siehe dazu unter dem Abschnitt „Nebenwirkungen, Malignome“).

Es liegen keine Studien vor, die Patienten mit einem bösartigen Tumor in der Vorgeschichte eingeschlossen haben, oder in denen die Behandlung mit Remicade fortgesetzt wurde, nachdem unter der Therapie in Malignom aufgetreten war; deshalb ist zusätzliche Vorsicht bei diesen Patienten geboten, wenn eine Therapie mit Remicade bei Ihnen in Erwägung gezogen wird.

Ebenso wurde die Passage zu den Nebenwirkungen in der Verschreibungsinformation zu Remicade (Infliximab) geändert und der folgende Text zu bösartigen Tumoren hinzugefügt:

Unter 2.410 Patienten mit mäßiggradiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis und M. Crohn, die mit Remicade in klinischen Studien mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 1.1 Jahren behandelt wurden, entwickelten 3 Patienten Lymphome, entsprechend einer Rate von 0.07 Fällen pro 100 Patientenjahre bei rheumatoider Arthritis und 0.12 Fälle per 100 Patientenjahren Nachbeobachtungszeit bei kombinierter Auswertung für rheumatoide Arthritis und M. Crohn.
Diese Rate ist für die klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis etwa dreifach höher und für die gesamte Studienpopulation etwa sechsfach höher als in einer für das Alter, Geschlecht und Rasse vergleichbaren allgemeinen Bevölkerung, wenn man Überwachungsstudien, Epidemiologie und Endresultate als Datenbasis verwendet (Surveillance, Epidemiology and End Results Database).

Die Raten aus den klinischen Studien zu Remicade können nicht auf die Ergebnisse aus klinischen Studien zu anderen TNF-Blockern übertragen werden und sind nicht geeignet, Raten für eine breitere Patientenpopulation vorherzusagen.

Für Patientenpopulationen mit  M. Crohn oder rheumatoider Arthritis wurde eine bis zum mehrfachen erhöhte Lymphomrate berichtet, wobei diese noch stärker erhöht sein könnte bei Patienten mit ausgeprägterer Krankheitsaktivität.

Neben Lymphomen entwickelten 13 Patienten Malignome. Diese Rate war in der Zahl vergleichbar mit der erwarteten Rate in der Allgemeinbevölkerung. Darunter waren allgemein verbreitete Tumoren wie Brustkrebs, Darmkrebs (kolorektale Tumoren) sowie Melanome am häufigsten (vergleiche Warnhinweise, bösartige Neubildungen).

Malignome, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphome und M. Hodgkin, wurden außerdem für Patienten berichtet, bei denen Remicade nach der Zulassung eingesetzt wurde.

Seit der Zulassung von Remicade in den Vereinigten Staaten am 14. August 1998 wurden weltweit etwa 576.000 Patienten mit Remicade behandelt.
 
Centocor legt größten Wert darauf, sicherzustellen, daß Remicade sicher und wirksam angewandt wird und wird alles daransetzen, Ihnen die jeweils aktuellsten Produktinformationen zu Remicade zukommen zu lassen.

Daniel E. Everitt, M.D.
Vice President,
Clinical Pharmacology and Global Pharmacovigilance

Centocor, Inc.

©2004 Centocor, Inc. 10/04 IN04569

…. “

Quelle

Centocor. Important drug warning: Remicade. October 2004. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/remicade_dearhcp.pdf