UCB-Kamingespräch: Aktuelle Entwicklungen in der Immunologie - Zielgerichtete Therapien für Rheumatoide Arthritis und weitere Autoimmunerkrankungen im Fokus der Forschung
Ein Schwerpunkt der Forschungsanstrengungen des biopharmazeutischen Unternehmens UCB Pharma GmbH liegt auf der Entwicklung von hoch-spezifischen Therapien für die Rheumatoide Arthritis (RA) und weiteren schweren Autoimmunerkrankungen. Im Rahmen des zweiten UCB-Kamingesprächs im März 2012 in Hamburg diskutierten die Referenten Daten zu dem TNF-Blocker Certolizumab Pegol, der sich durch Moleküldesign und Schnelligkeit des Therapieansprechens von anderen verfügbaren TNFα-Inhibitoren unterscheidet, potenzielle weitere Indikationen für Certolizumab Pegol sowie die Immunologie-Pipeline von UCB.
„Certolizumab Pegol erfüllt durch ein schnelles Ansprechen innerhalb von 12 Wochen ganz klar die spezifischen Anforderungen an ein zeitgemäßes RA-Therapeutikum“, so Professor Jürgen Wollenhaupt, Schön-Klinik Hamburg-Eilbek.
Das in den internationalen EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der RA festgehaltene „Tight Control“-Konzept schreibt ein engmaschiges Monitoring der Krankheitsaktivität innerhalb von 12 Wochen und im Bedarfsfall eine Anpassung der Therapie vor.1
Zudem konnte man in Studien zu Biologika feststellen, dass ein Therapieansprechen nach 12 Wochen mit der langfristigen Prognose korreliert – je besser das Ansprechen zu Woche 12, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer niedrigen Krankheitsaktivität nach einem Jahr.2
Daten für Certolizumab Pegol (Cimzia®) aus der Zulassungsstudie RAPID 1 zeigten, dass ein DAS28-Ansprechen* mit Certolizumab Pegol für 72% der Patienten bereits nach 6 Wochen und für 87% der Patienten nach 12 Wochen möglich war.3 Für diese „Responder“ besteht somit eine langfristig gute Prognose, wie eine post-hoc Analyse der RAPID 1-Studie belegte.4
Dagegen sollte bei den 13% der Patienten, die zu diesem Zeitpunkt kein Ansprechen auf Certolizumab Pegol aufwiesen, die Therapie konsequent abgebrochen werden. Bei diesen „Non-Respondern“ sind die Chancen auf das Erreichen der Therapieziele Remission oder niedrige Krankheitsaktivität äußerst gering. Aus klinischer Sicht sei damit die Grundlage für eine zuverlässige Therapieentscheidung nach 12 Wochen gegeben, schlussfolgerte Wollenhaupt.
Wie es damit in einem praxisnahen und realistischen Setting aussieht, stellte Wollenhaupt beim UCB-Kamingespräch anhand aktueller Daten aus der für 12 Wochen angelegten doppelblinden Phase-IIIb-Studie REALISTIC vor: „Im Gegensatz zur Zulassungsstudie RAPID 1 mit weitgehend homogener Patientenpopulation umfasste REALISTIC auch Patienten, die bereits mit ein oder zwei TNFα-Inhibitoren erfolglos vorbehandelt wurden“, führte Wollenhaupt, REALISTIC-Studienleiter in Deutschland, aus.5
Nach 12 Wochen zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des DAS28(CRP)-Ansprechens um -1,75 Punkte in der Gruppe der Patienten, die Certolizumab Pegol zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie (z.B. mit synthetischen DMARDs) in der Studie erhielten.
In der Kontrollgruppe† betrug die DAS28(CRP)-Verbesserung -0,87 Punkte. Bereits zu Woche 2 war eine sprunghafte Abnahme der Krankheitsaktivität unter Certolizumab Pegol um -1,08 Punkte gegenüber -0,39 in der Placebo-Gruppe festzustellen.5 „Ein schneller DAS28-Rückgang heißt für den Patienten ja im Grunde nichts anderes, als dass auch Entzündungsaktivität und Schmerzintensität rasch abnehmen – und genau das streben wir Rheumatologen als Therapieziel an“, stellte Wollenhaupt klar.
Schnelles Ansprechen für Arzt und Patient relevant
Anhand ausgewählter Patient-Reported Outcomes der REALISTIC-Studie führte Wollenhaupt weiter aus, dass ein schnelles Therapieansprechen unmittelbar für den Patienten spürbar sei. So nahmen körperliche Funktions-einschränkungen (gemessen am HAQ-DI-Score) analog zur Verringerung der Krankheitsaktivität innerhalb von 12 Wochen deutlich ab (um -0,43 Punkte gegenüber -0,21 Punkte in der Placebogruppe).6 „Je weniger Gelenke entzündet sind, desto besser kann der Bewegungsapparat im Alltag genutzt werden“, erklärte Wollenhaupt.
Ein weiterer wichtiger Parameter für RA-Patienten sei Wollenhaupt zufolge der entzündungsbedingte Schmerz – denn Schmerzfreiheit ermögliche nicht nur eine bessere Teilhabe am sozialen Leben und einen erholsamen Schlaf, sondern reduziere auch die Komedikation.
In der REALISTIC-Studie verringerten sich Arthritisschmerzen (gemessen über VAS) unter Certolizumab Pegol bereits nach zwei Wochen deutlich (-15,5 Punkte vs. -3,0 Punkte unter Placebo); die Schmerzabnahme setzte sich bis Woche 12 weiter fort (-21,1 Punkte vs. -7,9 Punkte).7
FαsT: Certolizumab Pegol im Praxistest
Die nicht-interventionelle Studie FαsT soll nun untersuchen, welche Relevanz ein schnelles Ansprechen mit Certolizumab Pegol im klinischen Alltag besitzt. Die von Wollenhaupt vorgestellte Interim-Analyse zeigte erste positive Daten: Bereits nach 12 Wochen war bei über der Hälfte der 104 Patienten‡ aus deutschen Studienzentren der Zustand einer Remission (DAS(CRP)28 ≤ 2,6) oder niedrigen Krankheitsaktivität (DAS(CRP)28 ≤ 3,2) erreicht, nachdem diese mit Certolizumab Pegol gemäß der Fachinformation behandelt wurden.8
Hinsichtlich der Verträglichkeit zeigten sich in REALISTIC und FαsT keine neuen Signale im Vergleich zu den Zulassungsstudien RAPID 1 und RAPID 2. Häufig beobachtete Nebenwirkungen waren Infektionen, z. B. der oberen Atemwege oder Harnwege, wie sie auch bereits in Studien mit anderen TNFα-Inhibitoren beobachtet wurden.
Ausblick: Certolizumab Pegol bei Erkrankungen aus dem Formenkreis der
Spondyloarthritiden
Wie die Entwicklung für Certolizumab Pegol weitergehen könnte, erläuterte Professor Jürgen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, als Studienleiter zweier Phase-IIIStudien mit dem anti-TNF in den Indikationen axiale Spondyloarthritis (axiale SpA) und Psoriasis Arthritis (PsA).§
„Dank der neuen ASAS-Klassifikationskriterien kann die axiale SpA nun in einem frühen Stadium diagnostiziert werden. Somit ist es möglich, auch im Rahmen von klinischen Prüfungen zu untersuchen, ob ein früher Therapiebeginn mit hoch-spezifischen Wirkstoffen wie TNFα-Inhibitoren langfristig eine bessere Prognose für Patienten mit axialer SpA ermöglichen kann“, erläuterte Braun. Eine Phase-III-Studie mit Certolizumab Pegol hat – erstmals unter Anwendung der neuen ASAS-Klassifikationskriterien – genau dies zum Ziel.
In der 24-wöchigen Doppelblindphase werden zwei Dosierungsregime von Certolizumab Pegol getestet (200 mg alle 2 Wochen und 400 mg alle 4 Wochen, jeweils nach Anfangsdosis von 400 mg zu Woche 0, 2, 4). Primärer Endpunkt ist ASAS20-Response zu Woche 12, ein weiterer wichtiger Endpunkt ist die Beurteilung der radiographisch sichtbaren Veränderungen an der Wirbelsäule (SPARCC-Wert) nach 12 Wochen. Eine offene Erweiterungsstudie soll zudem die langfristige Behandlung mit Certolizumab Pegol bis zu Woche 158 untersuchen.
Ein ähnliches Studiendesign liegt der Phase-III-Studie zu PsA mit Certolizumab Pegol zugrunde. Als primäre Studienendpunkte sind hier die ACR20-Response zu Woche 12 sowie die Veränderung des mTSS-Radiologie-Scores zu Woche 24 festgelegt. Die langfristigen Ergebnisse einer Therapie mit Certolizumab Pegol bis zur Woche 158 soll auch hier eine offene Erweiterungsstudie liefern.
Auf Basis erster Auswertungen ließ sich in dieser Indikation bereits feststellen, dass zu Woche 12 klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen bei Anzeichen und Symptomen der PsA unter der Therapie mit Certolizumab Pegol möglich waren. Zudem traten keine neuen Unverträglichkeitshinweise im Vergleich zu anderen Studien mit Certolizumab Pegol auf. Die Studie umfasste 409 Patienten mit Krankheitsbeginn der PsA im Erwachsenenalter.
Forschungsschwerpunkt Immunologie
Als Schwerpunkt der Forschungsanstrengungen von UCB gilt der Bereich Immunologie, wo derzeit neben Certolizumab Pegol die Wirkstoffe Epratuzumab, anti-Sclerostin, Olokizumab sowie ein CD40L-Antikörper untersucht werden, wie Dr. Hans-Joachim Kreutzenbeck, Leiter des Bereichs Medical Affairs Immunology der UCB Pharma GmbH, beim Kamingespräch erläuterte
Epratuzumab wird derzeit in der Indikation Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) in dem groß angelegten Phase-III-Studienprogramm EMBODY untersucht. Der Wirkstoff ist gezielt gegen CD22 auf der Oberfläche der B-Zellen gerichtet, was einen neuen Ansatz in der SLE-Therapie darstellt. „Aufgrund der Schwere sowie der vielfältigen klinischen Ausprägungen der Erkrankung besteht weiterhin ein großer Bedarf, Wirkstoffe zur Behandlung von SLE zu entwickeln“, so Kreutzenbeck. Mit dem CD40LAntikörper wird zudem noch ein weiterer Wirkstoff zur Behandung von SLE untersucht (momentan in einer Phase-I-Studie).
Das Potential für einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von Knochenerkrankungen wie der post-menopausalen Osteoporose (PMO) könnte der Wirkstoff anti-Sclerostin aufweisen: In einer Phase-I-Studie konnte eine erhöhte Knochenmineraldichte (Bone Mineral Density, BMD) festgestellt werden, die sowohl durch eine gesteigerte Knochenbildung als auch reduzierte Knochenresorption zustande kam.9
„Wenn weitere Studien diese Beobachtung bestätigen, wäre anti-Sclerostin der erste Wirkstoff in der PMO-Behandlung, der sowohl osteoanabole als auch anti-resorptive Eigenschaften in sich vereinigt“, malte Kreutzenbeck aus.
In einer 12-monatigen Phase-II-Studie mit etwa 400 post-menopausalen Frauen mit niedriger Knochenmineraldichte zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten mit anti-Sclerostin im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Zudem war auch im Vergleich zu den zwei aktiven Vergleichssubstanzen Teriparatid und Alendronat eine positive Wirkung festzustellen. Der Sclerostin-Antikörper wird derzeit in einer Phase-III-Studie untersucht.
Abschließend wies Kreutzenbeck noch auf den IL-6-Antikörper Olokizumab hin, der in einer laufenden Phase-IIb-Studie gegen eine aktive Vergleichssubstanz (Tocilizumab i.v.) untersucht wird. Darin eingeschlossen sind etwa 220 Patienten mit aktiver RA und erfolgloser vorheriger TNFα-Inhibitor-Behandlung. Primärer Endpunkt ist die DAS28(CRP)-Veränderung zu Woche 12.
Kreutzenbeck zeigte sich abschließend zuversichtlich, dass UCB durch die Forschungsbemühungen auf dem Gebiet der Immunologie zielgerichtete Therapien bei Rheumatoider Arthritis und weiteren schweren Autoimmunerkrankungen entwickeln kann, die das Potenzial haben, Patienten mit diesen Erkrankungen eine bessere Lebensqualität zu ermöglichen.
* definiert als DAS28-Verbesserung ≥ 1,2
† Patienten, die Placebo statt Certolizumab Pegol zusätzlich zur bestehenden Therapie erhielten
‡ Patienten mit auswertbarem DAS28(CRP)-Wert zu Woche 0 und 12 der Interim-Analyse
§ Certolizumab Pegol ist zur Behandlung der axialen Spondyloarthritis und der Psoriasis Arthritis in der EU nicht zugelassen.
Literatur
1 Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):964-75, Full Text
2 Aletaha D et al. Arthritis & Rheumatism 2007; 56(10): 3226–3235, Abstract
3 UCB data on file
4 Keystone E et al. J Rheum 2011;38(6):990–996 Full Text
5 Weinblatt M et al. Poster 1253, ACR 2011, Abstract
6 Weinblatt M et al. Poster Fri0214, Eular 2011
7 UCB data on file
8 Burmester GR et al. Poster RA.45, DGRh 2011, S. 91
9 Padhi D, et al. J Bone Miner Res. 2011; 26(1): 19–26 Abstract
Quelle: Pressemitteilung
UCB Pharma GmbH
Dr. Jens Klöpper
Product Manager Immunology
UCB Pharma GmbH
Angelika Dreßen
Communications Manager
Haas & Health Partner
Public Relations GmbH
Arne Bendixen
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