Tofacitinib – ein oraler Janus-Kinase-Inhibitor – reduziert in Kombination mit Methotrexat die Progression struktureller Schäden bei RA-Patienten: eine PhaseIII-Studie
In dieser PhaseIII-Studie reduzierte Tofacitinib im Vergleich zu Placebo signifikant die Progression struktureller Schäden bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis. In Übereinstimmung mit anderen Studien reduzierte Tofacitinib klinisch relevant die Beschwerden und Symptome bei Patienten mit Rheumatoiden Arthritis.
Tofacitinib ist ein neuartiger, oral anzuwendender Inhibitor der Janus-Kinasen (JAK). Im Gegensatz zu anderen modernen Arzneimitteln zur Behandlung der Rheumatoider Arthritis (RA), die gegen extrazelluläre Ziele wie proinflammatorische Zytokine gerichtet sind, wird mit Tofacitinib ein neuartiges Wirkprinzip verfolgt: Es greift direkt in die intrazellulären Signalwege ein, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind.
Diese Studie lief über 24 Monate mit dem Ziel, Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Auswirkungen von Tofacitinib vs Placebo auf die strukturellen Schäden bei Patienten mit aktiver RA, die zuvor auf Methotrexat (MTX) unzureichend angesprochen hatten, zu untersuchen.
Patienten, die mit stabilen MTX-Dosierungen behandelt wurden, erhielten randomisiert im Verhältnis 4:4:1:1 eine der folgenden vier Sequenzen: Tofacitinib 5 mg zweimal täglich (BID), 10 mg zweimal täglich, bei Nichtansprechen auf Placebo Tofacitinib 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich.
Die Patienten unter Placebo wurden entweder nach drei oder sechs Monaten auf Tofacitinib umgestellt, wenn sie nicht auf die Scheintherapie angesprochen hatten, wobei das Nichtansprechen als <20prozentige Reduktion der Zahl geschwollener /schmerzhafter Gelenke definiert war.
Die auf dem diesjährigen Kongress des American College of Rheumatology (ACR) in Chicago vorgestellten Daten repräsentieren die Auswertung nach 12 Monaten, in der die Placebo-Patienten als eine Gruppe gesehen wurden.
Insgesamt wurden 797 Patienten randomisiert und therapiert. Tofacitinib in der Dosierung von 10 mg zweimal täglich war Placebo bei dem Aufhalten der Progression struktureller Schäden überlegen. Die radiologisch sichtbaren Gelenkschäden wurden mit dem modifizierten Gesamt Sharp Score (mTSS) nach sechs Monaten ermittelt. Tofacitinib (10mg BID) war Placebo in allen vier primären Endpunkten überlegen (s. Tabelle im Abstract).
Die 5 mg BID Dosierung war Placebo bei den ACR20 Ansprechraten nach sechs Monaten überlegen, nicht jedoch beim mTSS. Weitere Analysen ergaben, dass der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderungen bei mTSS ≤0,5) oder ohne neue Erosionen (Veränderungen bei Erosionsscore ≤0,5) unter Tofacitinib in beiden Dosierungen größer war als der Anteil Patienten unter Placebo.
Die Analyse der Daten von Subgruppen mit Prädiktoren für ein schlechtes Ansprechen ergab ein konsistentes Muster für das Aufhalten der strukturellen Schäden.
Unerwünschte Ereignisse (AE), schwere AEs und schwere infektiöse Ereignisse waren über alle Gruppen verteilt (Tabelle). Die häufigsten AEs in den Tofacitinib-Gruppen waren Infektionen, die überwiegend leicht waren und mit ähnlicher Inzidenz in beiden Gruppen auftraten (Tabelle)<//font><//u>.
Insgesamt verstarben sechs Patienten während der Studie: fünf Patienten in der 5 mg BID-, vier in der 10 mg BID-Gruppe, ein Patient unter Placebo. Außerdem wurden unter Tofacitinib Abnahmen der Neutrophilen, Anstiege des LDL und des HDL und kleine Erhöhungen des Serumkreatinins gesehen.
Fazit:
In dieser PhaseIII-Studie reduzierte Tofacitinib im Vergleich zu Placebo signifikant die Progression struktureller Schäden bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis. In Übereinstimmung mit anderen Studien reduzierte Tofacitinib klinisch relevant die Beschwerden und Symptome bei Patienten mit Rheumatoiden Arthritis. Neue Sicherheitsaspekte wurden nicht aufgedeckt.
Anmerkung rheuma-online (Missler-Karger): Im November dieses Jahres hat der Pharmakonzern Pfizer bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA die Zulassung für Tofacitinib bei Rheumatoider Arthritis beantragt.
Literatur und Links
ACR 2011 -2592 - Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study Wednesday, November 9, 2011: 9:15 AM
Désirée van der Heijde1, Y. Tanaka2, Roy Fleischmann3, Edward C. Keystone4, J. M. Kremer5, C A. F. Zerbini6, M. Cardiel7, S. B. Cohen8, P. T. Nash9, Yeong Wook Song10, D. Tegzova11, B. Wyman12, D. Gruben12, B. Benda13, G. Wallenstein12, S. H. Zwillich12, J. D. Bradley12, C. A. Connell12 and the ORAL Scan investigators14,
Abstract
Weitere Informationen zu Tofacitinib bei rheuma-online
Montag, 27.06.2011
EULAR 2011: Ergebnisse der ORAL Sync-Studie - Tofacitinib reduziert Symptomatik und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei RA
Montag, 06.12.2010
ACR 2010 - Der Hemmer der Janus-Kinase Tasocitinib bei RA
Dienstag, 21.07.2009
Überprüfung eines neuen Wirkprinzips: Hemmung der Januskinase (JAK) bei Patienten mit aktiver RA
