Rituximab bremst die Röntgenprogression bei RA auch nach TNF-Versagen
Die radiologischen Daten aus der REFLEX-Studie: Eine B-Zell-gerichtete Therapie mit Rituximab verlangsamt die Röntgenprogression auch bei Patienten, bei denen zuvor eine TNF-alpha-blockierende Therapie nicht oder nicht ausreichend wirksam war.
In dieser klinischen Studie wurde die Frage untersucht, ob eine B-Zell-gerichtete Therapie die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis aufhalten kann. Dazu wurden die Röntgenverläufe aus der REFLEX-Studie ausgewertet.
Die REFLEX-Studie (Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy rituXimab in RA) ist eine multizentrische zulassungsrelevante Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis untersucht wurde, die zuvor auf eine Therapie mit Biologicals (speziell TNF-alpha-Blockern) nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen haben.
In einem randomisierten, doppel-blinden, kontrollierten Design wurden in der Studie insgesamt 520 Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis mit einer Krankheitsdauer von etwas mehr als 12 Jahren eingeschlossen, die zuvor für einen ausreichend langen Zeitraum TNF-alpha-Blocker in einer ausreichend hohen Dosierung erhalten hatten (mindestens 3 Monate Etanercept (Enbrel) in einer Dosis von 2x 25 mg pro Woche, mindestens 4 Infusionen Infliximab (Remicade) in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht oder mindestens 3 Monate Adalimumab in einer Dosis von 40 mg alle 14 Tage. Ebenfalls eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine Therapie mit TNF-alpha-Blockern wegen Unverträglichkeiten, Nebenwirkungen oder medizinischen Gegenanzeigen beendet werden musste (10% der Studienpopulation).
Die Einschlusskriterien beinhalteten eine lokale Krankheitsaktivität von mindestens 8 geschwollenen und mindestens 8 schmerzhaften Gelenken sowie eine systemische Entzündungsaktivität mit erhöhtem CRP (> 1,5 mg/dl) oder erhöhter BSG (> 28 mm/h n.W.).
Verpflichtend für den Einschluß in die Studie war der radiologische Nachweis eines erosiven Verlaufs, d.h. es musste in Röntgenbildern von Händen und Füßen mindestens eine Erosion im Bereich der Hände, der Handgelenke oder der Füße zu sehen sein.
Alle Patienten hatten bei Eintritt in die Studie eine laufende Methotrexat-Therapie über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen und in einer stabilen Dosis zwischen 10-25 mg/Woche oral (im Schnitt 16.5 mg/Woche). Diese Therapie wurde in allen Studienarmen unverändert fortgesetzt. Alle übrigen langwirksamen Antirheumatika wurden mindestens 4 Wochen vor Eintritt in die Studie abgesetzt (Infliximab, Adalimumab sowie Leflunomid: 8 Wochen vor Eintritt in die Studie).
Bei Studienbeginn erhielten die Patienten der Rituximab-Gruppe zusätzlich zu Methotrexat einen einzigen Kurs von 2 MabThera-Infusionen in einer Dosis von jeweils 1.000 mg im Abstand von 14 Tagen. Die Patienten der Placebo-Gruppe bekamen ebenfalls im Abstand von 14 Tagen eine Placebo-Infusion.
Alle Patienten wurden jeweils unmittelbar vor den beiden Infusionen mit Cortison vorbehandelt (Prämedikation mit Methylprednisolon 100 mg intravenös an Tag 1 und 15); zwischen den Infusionen erfolgte eine Cortisontherapie mit oralem Cortison (Cortison-Tabletten in einer Dosis von 60 mg Prednison an Tag 2-7, anschließend 30 mg an Tag 8-14).
Für die Beurteilung der Röntgenprogression, d.h. des auf dem Röntgenbild sichtbaren Fortschreitens der entzündlich bedingten Gelenkzerstörung, wurden Röntgenbilder von Händen und Füßen ausgewertet, die bei Eingang in die Studie sowie 24 und 56 Wochen nach der Rituximab-Infusion angefertigt wurden.
Dabei konnte für die Therapie mit MabThera in Kombination mit Methotrexat ein deutliches Aufhalten der radiologischen Progression gezeigt werden.
Nach 56 Wochen war die Röntgenprogression unter Rituximab weniger als halb so ausgeprägt wie unter Placebo (1.0 gegenüber 2,31 im modifizierten Sharp-Gesamt-Score (Sharp-Genant-Score), p = 0.005). Identische Ergebnisse wurden für die Gelenkspaltverschmälerung (0.41 für Rituximab plus Methotrexat gegenüber 0.99 für Placebo plus Methotrexate, p < 0.001) und den Erosions-Score (0.59 bzw. 1.32, p = 0.011) beobachtet.
Diese Ergebnisse sind umso beeindruckender, wenn man sich vor Augen hält, dass nur 19% der Patienten im Placebo-Arm ausschließlich das Scheinmedikament bis Woche 56 erhielten. 81% der Placebo-Patienten erhielten nämlich Rituximab-Infusionen im Rahmen der sogenannten Rescue-Therapie, die das Studienprotokoll ab Woche 16 erlaubte.
Die Autoren merken in ihrer zusammenfassenden Beurteilung an, daß mit dieser Studie erstmals belegt werden konnte, daß eine B-Zell-gerichtete Therapie signifikant die Röntgenprogression bei Patienten mit einer langdauernden, aktiven, therapierefraktären rheumatoiden Arthritis hemmen kann.
Referenz:
Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies.
Keystone EC, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, Dougados M, Burmester GR, Greenwald M, Kvien TK, Williams S, Hagerty D, Cravets MW, Shaw T.
Ann Rheum Dis. 2008 Apr 3 [Epub ahead of print]
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