rheuma-online special: Leflunomid (Arava)

rheuma-online special: Leflunomid (Arava)

– Jahresrückblick und Update 2003

Leflunomid (Arava) ist ein neues langwirksames Antirheumatikum oder DMARD (disease modifying antirheumatic drug, krankheitsmodifizierendes Medikament), das über einen spezifischen Wirkmechanismus die Entzündung bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen hemmt und im optimalen Fall ein Fortschreiten der Erkrankung vollständig verhindert.

Arava wurde in Deutschland von Hoechst in Frankfurt entwickelt (der Konzern trägt heute nach der Fusion mit dem französischen Pharmaunternehmen Rhone-Poulenc-Rorer den neuen Namen Aventis) und in umfangreichen klinischen Studien getestet.

Die Substanz wurde dann im September 1998 in den USA von der dortigen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Arava war damit seit der Zulassung von Methotrexat in den ausklingenden 80er Jahren das erste neue DMARD, das in den USA für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen wurde. Die USA-Zulassung bezieht sich auf die Verminderung der Symptome und Befunde einer aktiven rheumatoiden Arthritis von Erwachsenen, außerdem auf eine Verlangsamung des strukturellen Schadens, wie er in Röntgenbildern in Form von Erosionen und in einer Verschmälerung des Gelenkspalts erfaßt werden kann.

Aktuell erfolgte durch die FDA im Juni 2003 die Zulassungserweiterung von Leflunomid um die Anwendung zur Verbesserung der Funktionskapazität bei der rheumatoiden Arthritis. Nach unserer Kenntnis ist Arava damit das erste konventionelle DMARD (disease modifying antirheumatic drug, krankheitsmodifizierendes Medikament, langwirksames Antirheumatikum, "Basismedikament"), das in den USA eine solche Zulassung für die Verbesserung der Funktionskapazität bei der RA besitzt.

Die Zulassungserweiterung durch die FDA basierte auf den Ergebnissen von drei klinischen Langzeit-Studien (Phase-III-Studien) an Patienten mit rheumatoider Arthritis, in denen eine deutliche und klinisch relevante Verbesserung der funktionellen Kapazität bei den Tätigkeiten des täglichen Lebens und in Alltagssituationen nachgewiesen werden konnte.

Parallel kam es auch zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität, die in allen drei Studien über den Studienzeitraum von zwei Jahren anhielt.

In denselben drei klinischen Studien war bereits zuvor gezeigt worden, daß es durch die Therapie mit Leflunomid zu einer Verbesserung der Symptome und Befunde bei der rheumatoiden Arthritis kommt. Zugleich führte die Therapie mit Arava zu einer Verlangsamung des strukturellen Schadens, wie er in Röntgenbildern in Form von Erosionen und in einer Verschmälerung des Gelenkspalts erfaßt werden kann.

Die Daten der drei multinationalen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Multicenter-Studien belegten eine anhaltende Effektivität der Arava-Therapie über den gesamten Studienzeitraum von zwei Jahren.

In Deutschland erfolgte die Zulassung durch das BfArM (Bundesamt für Arzneimittelzulassung) ein Jahr später. Seit November 1999 ist Arava damit auch in den deutschen Apotheken erhältlich und kann für die Therapie der rheumatoiden Arthritis verordnet werden.

Die spezifische Wirkung von Leflunomid erfolgt über einen Eingriff in den Pyrimidin-Stoffwechsel von Entzündungszellen, speziell den aktivierten T-Lymphozyten. Diese Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung von rheumatischen Entzündungen.

Pyrimidin ist ein Eiweiß im Körper (ein sogenanntes Nukleotid), das eine Rolle bei der Zellteilung spielt. Pyrimidin wird im Körper auf zwei unterschiedliche Weisen produziert: Im sogenannten Ausweich-Stoffwechsel ("Salvage-Pathway") und durch die Neuproduktion (sogenannte "de-novo-Synthese"). Üblicherweise wird Pyrimidin auf dem Ausweich-Stoffwechsel hergestellt. Einige Zellen verwenden aber bevorzugt die de-novo-Synthese. Dazu gehören die aktivierten Lymphozyten.

Arava verhindert nun die de-novo-Synthese von Pyrimidin und blockiert damit die Vermehrung der aktivierten Lymphozyten. Es stehen damit mit der Zeit nicht mehr genug aktivierte Lymphozyten zur Verfügung, um den chronischen Entzündungsprozeß aufrecht zu erhalten. Die Entzündungsaktivität der chronischen Polyarthritis geht zurück, der Krankheitsprozeß wird an einer entscheidenden Stelle unterbrochen.

Arava hat neben dieser Wirkung, die auf die aktivierten Lymphozyten gerichtet ist, auch eine sogenannte antiproliferative Wirkung, d.h. es bremst die Vermehrung von Geweben.

Bei der chronischen Polyarthritis kommt es zu einer Wucherung der Gelenkinnenhaut, die sich fast wie ein Tumor vermehrt, in das Gelenk hineinwächst und mit zunehmender Krankheitsdauer den Knorpel und den Knochen zerstört. Wahrscheinlich beruht eine positive Wirkung von Arava bei der Behandlung der chronischen Polyarthritis auf seiner antiproliferativen Wirkung, d.h. einer unmittelbaren Verlangsamung dieser Wucherungen.

Wie alle langwirksamen Antirheumatika wirkt Arava nicht sofort, sondern entfaltet seine Wirkung erst mit der Zeit. Allerdings tritt die Wirkung von Arava im Vergleich zu anderen langwirksamen Antirheumatika vergleichsweise schnell ein. Einige Patienten berichten über ein Ansprechen der Therapie bereits nach wenigen Tagen; aus den klinischen Studien weiß man, daß sich die ersten Wirkungen von Arava im Mittel nach etwa 14 Tagen bis drei Wochen zeigen. Wie bei den anderen langwirksamen Antirheumatika ist allerdings eine endgültige Beurteilung der Wirksamkeit von Arava erst nach etwa drei Monaten möglich.

Die wesentlichen Wirkungen von Arava bei der chronischen Polyarthritis sind die Verringerung der Entzündung und die Verlangsamung und günstigstenfalls ein Aufhalten der sogenannten Röntgenprogression, d.h. der im Röntgenbild sichtbaren Folgen der Erkrankung.

Als erstes merkt man den Rückgang der Entzündung an den Symptomen der Erkrankung, d.h. die Gelenkschwellungen gehen zurück, die Schmerzen werden weniger, die Morgensteifigkeit wird kürzer, die Müdigkeit verschwindet und man fühlt sich insgesamt besser. Der Arzt sieht bei den Blutuntersuchungen einen Rückgang der sogenannten systemischen Entzündungsaktivität, d.h. die Blutsenkung wird besser und das c-reaktive Protein (CRP) normalisiert sich.

Eine entscheidende Wirkung der krankheitsmodifizierenden Therapie mit Leflunomid kann nur durch Röntgenaufnahmen dokumentiert werden. Bei einer unbehandelten oder unzureichend behandelten rheumatoiden Arthritis kommt es oft schon innerhalb von kurzer Zeit, d.h. innerhalb von z.T. nur wenigen Wochen bis wenigen Monaten, zur Entwicklungen von bleibenden Schäden am Gelenkknorpel und am gelenknahen Knochen. Diese strukturellen Schäden können im Röntgenbild als eine Verschmälerung des Gelenkspalts und als sogenannte knöcherne Erosionen (Usuren) sichtbar gemacht werden.

Ein charakteristisches Merkmal von krankheitsmodifizierenden Medikamenten ist, daß nur diese Substanzklasse das radiologisch sichtbare, d.h. im Röntgenbild nachweisbare Fortschreiten der rheumatischen, entzündlichen Gelenkzerstörung verlangsamen und im günstigsten Fall vollständig stoppen kann.

Eine solche günstige Wirkung von Arava ist in den klinischen Studien belegt. Bei der praktischen Anwendung in der rheumatologischen Alltagspraxis erfolgt ein entsprechendes regelmäßiges Monitoring des Röntgenstatus in der Regel in jährlichen Abständen, bei Patienten mit einer hochaktiven und rasch fortschreitenden Arthritis u.U. auch in kürzeren Intervallen, z.B. alle 6 Monate.

Mittlerweile liegen umfangreiche Erfahrungen zur Therapie entzündlich-rheumatischer und immunologischer Systemerkrankungen mit Leflunomid vor. Aus einer großen Zahl von klinischen Studien verfügen wir heute über umfassende Kenntnisse zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Arava nicht nur bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis, sondern auch bei anderen Krankheitsbildern.

In der Regel wird Arava gut vertragen. Die eigenen Erfahrungen in der Anwendung von Arava zeigen, daß es im Vergleich zu den meisten anderen langwirksamen Antirheumatika eine sehr gut verträgliche Substanz ist. Insbesondere kommt es nur selten zu schweren Nebenwirkungen, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machen.

Einige unserer Patienten berichten zu Beginn der Arava-Behandlung über Veränderungen des Stuhlgangs, wobei es dann meist nur zu einem weicheren Stuhl, manchmal aber auch zu Durchfall kommen kann. Selten treten stärkere, wässrige Durchfälle auf, die eine Verringerung der Dosis oder sogar ein völliges Absetzen der Therapie notwendig machen. Oft normalisiert sich der Stuhlgang nach anfänglichen Problemen im Verlauf dann aber auch wieder vollständig.

Haarausfall ist bei einer Reihe der in der Rheumatologie eingesetzten Medikamente eine häufigere Nebenwirkung. Dies betrifft insbesondere die Therapie mit Methotrexat, z.T., speziell bei Frauen, aber auch die Therapie mit Cortison. Unter Leflunomid kann es ebenfalls zu vermehrtem Haarausfall kommen. Da die Therapie die Haarwurzeln nicht schädigt, ist dieser Haarausfall reversibel, d.h. es kommt nicht zu einem bleibenden Schaden. Allerdings kann es in Einzelfällen unter der Behandlung mit Leflunomid zu einem so starken Haarausfall kommen, daß sogar ein Therapieabbruch nötig wird.

Einige Patienten verspüren bei Behandlungsbeginn, vor allem unter der höheren Startdosis, etwas Übelkeit, z.T. auch Brechreiz. Diese Verträglichkeitsprobleme geben sich allerdings meistens mit Verringerung der Dosis und zunehmender Dauer der Behandlung.

Selten kommt es auch zu Hautrötungen. Allergien unter Arava sind nach unserer Erfahrung allerdings sehr selten.

Bei einigen Patienten kommt es zu einem in der Regel geringen Anstieg des Blutdrucks. In Einzelfällen kann es unter einer Therapie mit Arava aber auch zu erheblichen Blutdruckanstiegen kommen. Deshalb gehören Blutdruckkontrollen in das Überwachungsprogramm einer Arava-Therapie.

Sehr selten werden wie auch bei anderen langwirksamen Antirheumatika Blutbildveränderungen unter Arava beobachtet. Deshalb müssen vor allem in der Einleitungsphase der Therapie die vorgeschriebenen Kontrolluntersuchungen aus Sicherheitsgründen unbedingt eingehalten werden. Dazu gehören neben der Untersuchung des Blutbildes und Differentialblutbildes die Untersuchung der Leberwerte, der Nierenwerte und des Urins. Dabei werden Veränderungen der Nierenwerte und des Urins unter Arava sehr selten gesehen. Etwas häufiger kommt es zu leichten Erhöhungen der Leberwerte.

In Einzelfällen treten erhebliche Erhöhungen der Leberwerte auf. Diese Komplikation wird vor allem bei Patienten mit Begleiterkrankungen neben der rheumatoiden Arthritis beobachtet, insbesondere auch vorbestehenden Lebererkrankungen, weiterhin bei Patienten, die neben der Therapie mit Arava andere Medikamente erhalten, speziell auch andere Medikamente zur Therapie der rheumatoiden Arthritis, die ihrerseits zu einer Leberwerterhöhung führen können (beispielsweise Methotrexat, aber auch cortisonfreie Entzündungshemmer wie Diclofenac). Ebenfalls in die Risikogruppe für eine erhöhte hepatische Toxizität von Leflunomid, d.h. einen stark erhöhten Anstieg der Leberwerte unter Arava, fallen Patienten mit erhöhtem Alkoholkonsum oder anderen Konsumgewohnheiten und Suchtrisiken, die sich ungünstig auf die Leber auswirken (z.B. Drogenabhängige).

Die eigene relativ umfangreiche Erfahrung bei der Anwendung von Arava bei der Therapie von entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen zeigt, daß in vielen Fällen der Anstieg der Leberwerte nicht unmittelbar bzw. nicht allein auf die Therapie mit Leflunomid zurückzuführen ist, sondern daß häufig verschiedene Faktoren zusammenkommen. Denken sollte man dabei immer auch an die Möglichkeit einer vorbestehenden latenten Virus-Hepatitis, die erst durch die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie demaskiert wird. Die Untersuchung auf eine mögliche Hepatitis B oder insbesondere auch Hepatitis C, außerdem auf latente andere chronische Virusinfekte, die mit einer Leberbeteiligung einhergehen können (z.B. Cytomegalievirus (CMV) oder Ebstein-Barr-Virus (EBV)) gehört deshalb zu den diagnostischen Aufgaben, wenn es unter einer Therapie mit Arava zu einem starken Anstieg der Leberwerte kommt.

Wenn andere Ursachen vorliegen, die in erheblichem Umfang zur Erhöhung der Leberwerte beitragen und die sich beispielsweise durch eine Änderung der Begleitmedikation oder einer Änderung der Konsumgewohnheiten beseitigen lassen, ist nach einer anfänglichen Dosisreduktion oder Therapiepause dann im weiteren Verlauf eine unproblematische Fortsetzung der Arava-Therapie möglich.

Dies gilt auch für die Kombinationstherapie von Arava mit Methotrexat. Grundsätzlich ist diese Kombination nicht nur hochwirksam, sondern im Regelfall auch gut verträglich und sicher. Im Einzelfall werden aber auch hier stärkere Anstiege der Leberwerte beobachtet.

Bei den meisten Patienten ist es aber auch in einer solchen Situation möglich, die Kombinationstherapie zu „retten“. Dabei kommt es auch hier wieder darauf an, die mögliche Ursache der Leberwerterhöhung festzustellen.

Speziell in der Kombination der beiden Substanzen ist es dabei ein wichtiger Aspekt, ob sich der Leberwertanstieg eher auf den einen als auf den anderen Kombinationspartner zurückführen läßt. Ist dies beispielsweise Methotrexat, führt oft eine Reduktion der Methotrexatdosis dazu, daß die gewünschte klinische Wirksamkeit der Kombinationstherapie erzielt wird, es aber andererseits nicht zu einem Anstieg der Leberwerte kommt, die eine Fortführung der Kombination unmöglich macht.

Analog gilt dies für Leflunomid, d.h. in manchen Fällen gelingt eine wirksame und zugleich sichere Kombinationstherapie von Leflunomid mit Methotrexat dadurch, daß die Methotrexatdosis beibehalten wird und Leflunomid nicht in der vollen Dosis von 20 mg täglich verabreicht wird, sondern mit 10 mg pro Tag oder u.U. sogar 10 mg nur jeden zweiten Tag.

Bei einem Teil der Patienten ist das optimale Vorgehen dadurch gekennzeichnet, daß man sowohl die Methotrexatdosis als auch die Leflunomiddosis gerade soweit reduziert, daß eine optimale Kombination aus Wirksamkeit, Verträglichkeit und therapeutischer Sicherheit erzielt wird.

Ein für die Kombinationstherapie von Arava und Methotrexat sehr wichtiger, oft aber übersehener Gesichtspunkt ist die ausreichende Substitution mit Folsäure. In vielen Fällen erfolgt das Umsetzen auf die Kombination bei Patienten, die vorher schon über einen längeren Zeitraum mit Methotrexat behandelt wurden und bei denen dann die Kombination begonnen wird, da Mtx in der Monotherapie nicht oder nicht mehr ausreichend wirksam war.

Gerade bei solchen Patienten wird in der Regel bei einer guten Verträglichkeit der Mtx-Therapie auf eine routinemäßige Folsäuregabe verzichtet, um eine optimale und maximal mögliche Wirksamkeit von Mtx zu erzielen. Methotrexat ist aber ein Folsäureantagonist, d.h. ein Gegenspieler der Folsäure, und entfaltet einen Teil seiner Wirkung über diesen Mechanismus. Einige Methotrexat-Nebenwirkungen, u.a. auch Leberwertanstiege, können auf einem Folsäuremangel beruhen. In der Monotherapie mit Mtx macht sich ein Folsäuremangel allerdings bei den meisten Patienten zunächst nicht in Form eines Leberwertanstieges bemerkbar.

Beginnt man nun die Kombination, kann sich nun ein möglicher Folsäuremangel erstmals dadurch manifestieren, daß es zu einem Anstieg der Leberwerte kommt. Ist ein solcher, unterschwellig vorhandener Folsäuremangel die Ursache für den Anstieg der Leberwerte, sollte die Leflunomidtherapie sicherheitshalber kurz unterbrochen werden und eine schnelle Substitution des Folsäuremangels durch tägliche Folsäuregaben, z.B. 15 mg pro Tag, erfolgen, allerdings nicht am Tag der Methotrexateinnahme / Spritze und am Tag danach, d.h. Beginn der Folsäureeinnahme sollte erst 48 Stunden nach Mtx liegen.

Wenn sich die Leberwerte normalisiert haben, kann unter Fortführung der Folsäuregabe wieder mit Leflunomid begonnen werden, natürlich unter engmaschigen, d.h. zunächst wöchentlichen Kontrollen der Leberwerte. Nicht selten ist dann die Kombinationstherapie auch in voller Dosis beider Kombinationspartner völlig ohne Probleme möglich.

Im Verlauf, d.h. etwa nach 4-6 Wochen, sollte dann in Abhängigkeit vom Verlauf die Folsäuredosis reduziert werden, d.h. auf eine einmalige Gabe von 5-15 mg nach Mtx, um die Wirksamkeit von Mtx nicht zu stark abzuschwächen.

Wenn man abschließend in einer Art Arava-Jahresrückblick 2003 die wichtigsten wissenschaftlichen Ergebnisse zu Leflunomid für das Jahr 2003 zusammenfaßt, kristallisieren sich von den diesjährigen bedeutenden Tagungen (EULAR-Kongress der europäischen Rheumatologen im Juni 2003 in Lissabon, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie im September 2003 in Frankfurt am Main, ACR-Kongress des American College of Rheumatology im Oktober 2003 in Orlando) die folgenden Punkte heraus:

- Bei 19,5% der Patienten führt die Therapie mit Arava zu einer kompletten Remission der rheumatoiden Arthritis (Piet van Riel und Jochen R. Kalden, EULAR 2003)

- Unter Praxisbedingungen ist Arava nicht nur gut wirksam, sondern auch gut verträglich und eine sichere Therapie (Jochen Wendler, Florian Schuch und Rainer de la Camp, EULAR 2003)

- Leflunomid ist auch bei solchen Patienten wirksam, bei denen eine vorhergehende Therapie mit anderen DMARDs nicht effektiv war (Ionescu et al, EULAR 2003)

- Die Kombination von Arava mit Methotrexat führt im Vergleich zur Monotherapie mit Leflunomid nicht zu einer erhöhten Abbruchrate, sondern wird sogar besser toleriert; insbesondere ist auch die Verträglichkeit und therapeutische Sicherheit in der Kombination nicht schlechter (Collins et al., EULAR 2003)

- Immer dann, wenn Kostengesichtspunkte bei einer therapeutischen Entscheidung eine Rolle spielen, sollte bei der Behandlung einer rheumatoiden Arthritis die Kombination von Leflunomid mit Methotrexat eingesetzt worden sein, bevor eine Therapie mit biotechnologisch hergestellten Medikamenten (Biologicals) begonnen wird (Maddison et al, EULAR 2003)

- Leflunomid ist nicht nur bei der rheumatoiden Arthritis wirksam, sondern auch bei der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (Kaltwasser et al., DGRh 2003)

- Bei der ankylosierenden Spondylitis (M. Bechterew) scheint Arava nur auf die periphere Gelenkbeteiligung zu wirken, nicht jedoch auf die Wirbelsäulensymptomatik (Haibel et al, EULAR 2003)

Für das Jahr 2004 erwarten wir die Zulassung von Arava für die Therapie der Psoriasis-Arthritis. Bislang konnte Leflunomid bei diesem Krankheitsbild nur „off-label“, d.h. außerhalb der geltenden Zulassung, verordnet werden. Zukünftig wird dann auch für die Patienten mit Psoriasis-Arthritis diese moderne Behandlungsalternative offiziell zur Verfügung stehen.

Autor: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 30.12.2003