r-o spezial: Stellenwert von Ciclosporin in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, Teil 1 Wirkmechanismus

Wirkungsweise von Ciclosporin.

Die Therapie rheumatischer Erkrankungen mit Biologicals in der neueren Zeit stellt einen überzeugenden Fortschritt dar. Dennoch profitieren nicht alle Patienten davon. Zudem führen u. a. Überlegungen zum Nutzen unter Berücksichtigung der Kosten dazu, dass Biologicals in Deutschland bei rheumatischen Erkrankungen nur bei weniger als zehn Prozent der Patienten eingesetzt werden.

In der täglichen Praxis stehen somit weiterhin die klassischen Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) an erster Stelle der eingesetzten Therapiestrategien in der Basistherapie entzündlich rheumatischer Erkrankungen.

Ciclosporin ist ein Immunsuppressivum, das seit mehr als 20 Jahren gegen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation eingesetzt wird. Zudem ist Ciclosporin ein etabliertes Basistherapeutikum zur Behandlung der schweren RA. Zwischenzeitlich liegen auch für die Rheumatologie Daten zur langjährigen Therapieerfahrung mit Ciclosporin vor.

Kombinationen von Ciclosporin mit anderen Basistherapeutika sind in den DMARD-Studien der letzten Jahre untersucht worden. Hierzu gehören die CIMESTRA-, die Best- und die TICORA-Studie. Aus Griechenland liegt eine weitere Studie zur Kombination von Ciclosporin mit Leflunomid vor.

Neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus von Ciclosporin
Prof. Bernhard Manger, Erlangen

Ciclosporin hemmt die Aktivierung der T-Zellen, die von Interleukin-2 (IL-2) vermittelt wird, indem es die Expression von IL-2 im Zellkern unterbindet.

Neben der Wirkung auf die T-Zellen (spezifisches, erworbenes Immunsystem) gibt es in letzter Zeit Hinweise, dass Ciclosporin auch auf die Monozyten/Makrophagen (angeborenes, unspezifischen Immunsystem) hat.

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wiesen nach Gabe von Ciclosporin ein verändertes Zytokinmuster auf: Eine T-Zell-vermittelte Reduktion von IL-2 und Interferon-gamma (INF-gamma) und Hochregulation von IL-10 (ein antientzündliches Zytokin). Darüber hinaus wurde eine Reduktion des Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) und des IL-12 - beide werden von Makrophagen exprimiert - gesehen.

Ähnliche Ergebnisse zur Zytokinproduktion wurden auch in Fibroblastenkulturen von RA-Patienten nach Zugabe von Ciclosporin beobachtet. Ciclosporin ist also nicht nur ein IL-2 Antagonist, sondern auch ein Blocker von TNF-alpha und anderen für das entzündliche Geschehen wichtigen Zytokinen in Makrophagen und Fibroblasten.

Neuere Erkenntnisse zeigen, dass Ciclosporin auch die Zytokin-induzierte Freisetzung des Vascular Edothelial Growth Factor (VEGF) aus Fibroblasten hemmt und direkten Einfluss auf die Wirkung des VEGF hat. Ciclosporin reduziert so die VEGF-vermittelte Endothelzell-Entwicklung und –Migration. Außerdem hemmt Ciclosporin die Produktion von Sauerstoffradikalen in neutrophilen Granulozyten und die Freisetzung von Enzymen.

Die erst in letzter Zeit entdeckten zusätzlichen Wirkmechanismen von Ciclosporin erklären die gute Wirksamkeit des Immunsuppressivums bei RA auch unter den Aspekten der aktuellen Forschung in der Rheumatologie.

Literatur und Links

K. Krüger, B. Manger, R. Alten, E. Märker-Hermann, H. Nüßlein, K.-U. Petersen
Expertenkonsensus zum Einsatz von Ciclosporin (Immunosporin®) bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis
Aktuelle Rheumatologie; April 2007, 32, Suppl. 1: S1-S22

Wollenhaupt J, Alten R, Burkhardt H, Edelmann E, Gromnica-Ihle E, Krause A, Krüger K, Manger B, Lorenz H, Müller-Ladner U, Nüsslein H, Pott HG, Tony H, Schneider M.
[Current therapeutic strategy for rheumatoid arthritis] Artikel in Deutsch
MMW Fortschr Med. 2006 Oct 19;148(42):38-42; quiz 43
Abstract

Wirkmechanismus

Cho ML, Cho CS, Min SY, Kim SH, Lee SS, Kim WU, Min DJ, Min JK, Youn J, Hwang SY, Park SH, Kim HY. The Center for Rheumatic Diseases in Kangnam St. Mary's Hospital, and Research Institute of Immunobiology, Catholic Research Institutes of Medical Sciences, Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
Cyclosporine inhibition of vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovial fibroblasts.
Arthritis Rheum. 2002 May;46(5):1202-9.
Abstract

Spisani S, Fabbri E, Muccinelli M, Cariani A, Barbin L, Trotta F, Dovigo L.
Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Ferrara, Ferrara, Italy.
Inhibition of neutrophil responses by cyclosporin A. An insight into molecular mechanisms
Rheumatology (Oxford). 2001 Jul;40(7):794-800.
Abstract

Kim WU, Cho ML, Kim SI, Yoo WH, Lee SS, Joo YS, Min JK, Hong YS, Lee SH, Park SH, Cho CS, Kim HY. Kang-Nam St. Mary's Hospital, Catholic University of Korea, Seoul
Divergent effect of cyclosporine on Th1/Th2 type cytokines in patients with severe, refractory rheumatoid arthritis.
J Rheumatol. 2000 Feb;27(2):324-31.
Abstract

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