r-o-special: Biologicals in der Behandlung des M. Bechterew. Teil 2: Der Paradigmenwechsel bei der Therapie der Spondyloarthritiden. Klinische Studien
Die völlige Neuorientierung bei der Therapie des M. Bechterew geht auf 2 Berliner Forscher zurück. Prof. Dr. med. Jürgen Braun und Prof. Dr. med. Jochen Sieper vom Klinikum Benjamin Franklin, heute der Berliner Charité zugehörig, überzeugten Essex von der Idee, den TNF-alpha-Blocker Infliximab, zuvor sehr erfolgreich bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis, auch bei M. Bechterew einzusetzen. Weitere Studien, in der Folge dann auch zu Etanercept und Adalimumab, eröffneten die therapeutische Revolution in der Rheumatologie auch den Bechterew-Patienten.
Klinische Studien zu Infliximab bei ankylosierender Spondylitis
In einer ersten, Investigator-initiierten Pilotstudie (Brandt et al. 2000) zur Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors bei der Therapie des M. Bechterew wurde der chimärische monoklonale TNF-alpha-Inhibitors Infliximab bei 11 Patienten mit therapierefraktärer, aktiver ankylosierender Spondylitis eingesetzt. Die einmalige Infusion des Wirkstoffs in einer Dosierung von 5 mg/kg KG führte bereits innerhalb von 2 Wochen bei mehr als 40% der Patienten zu einer mindestens 50%igen und gegenüber Placebo hochsignifikanten Verbesserung in den wesentlichen Zielparametern der Erkrankung.
In einer anschließenden bahnbrechenden klinischen Studie an 70 Patienten mit aktivem, therapierefraktären M. Bechterew konnte die überlegene Wirksamkeit des neuen Therapiekonstrukts auch in einem randomisierten, placebo-kontrollierten Design nachgewiesen werden (Braun et al. 2002). Nach 3 Infusionen Infliximab in einer Dosis von 5 mg pro kg KG im Abstand von 2 und 4 Wochen (Woche 0, 2 und 6) wurde beim primären Studienendpunkt nach 12 Wochen bei mehr als der Hälfte der Patienten (53%) eine mindestens 50% Verbesserung der Krankheitsaktivität erzielt (BASDAI 50); dieses Ergebnis erreichten dagegen nur 9% der Patienten in der Placebogruppe.
Signifikante Verbesserungen wurden auch bei der peripheren Arthritis und der Enthesitis, der Funktionskapazität, der Wirbelsäulenbeweglichkeit sowie bei der Lebensqualität gesehen. Die TNF-Blockade bewirkte außerdem eine ausgeprägte Verringerung der systemischen Entzündungsaktivität mit einer hochsignifikanten Reduktion von BSG und CRP.
Unter Fortführung der Therapie mit Infusionsintervallen von zunächst 4 Wochen, dann 6 Wochen ließ sich dieses Ergebnis in der Folge unverändert aufrechterhalten, wobei aus den noch laufenden Extensionsstudien derzeit Daten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 3 Jahren publiziert sind (Brandt et al. 2001, Braun et al. 2003, Braun et al. 2005, Braun et al. 2005).
Diese Ergebnisse wurden in der Folge von weiteren randomisierten, placebo-kontrollierten (van der Heijde et al. 2005) und offenen Studien (Stone et al. 2001, Breban et al. 2002, Maksymowych et al. 2002, Munoz-Villanueva et al. 2002) über Studienzeiträume von bis zu 4 Jahren (Keeling et al. 2006, Venetsanopoulou et al. 2007) bestätigt.
Nach 4 Jahren wiesen in der griechischen Studie (Venetsanopoulou et al. 2007) 17/35 Patienten (48.6%) eine mindestens 50% Verbesserung in der klinischen Krankheitsaktivität auf (BASDAI 50%), dieselbe Anzahl erreichte eine 40%-Verbesserung bei den ASAS-Kriterien (ASAS 40%), eine weitgehende Remission (ASAS 5/6) zeigte sich bei 15/35 Patienten (42.9%).
Die Therapie konnte bei dem größten Teil der Patienten über den gesamten 4-Jahreszeitraum aufrecht erhalten werden. Nach dem ersten Jahr waren noch 94.3% unter der Infliximab-Therapie, nach dem zweiten Jahr 91.4%, nach dem dritten Jahr 85.7% und nach vier Jahren 77.9%. Bei 5 Patienten (14.2%) musste die Therapie abgebrochen werden, in drei Fällen wegen Unwirksamkeit, bei zwei Patienten wegen allergischer Reaktionen. Bei einem Patienten konnten keine Nachbeobachtungsdaten mehr erhoben werden, da er nicht mehr zu den Kontrollen erschien.
In einer offenen kanadischen Studie unter Praxisbedingungen („real life setting“) konnte eine vergleichbare Wirksamkeit auch mit niedrigeren Infliximab-Dosierungen (3 mg pro kg KG) erreicht (Maksymowych et al. 2002) und über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren gehalten werden (Keeling et al. 2006).
Das primäre Ziel der ASSERT-Studie (Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy, van der Heijde et al. 2005) war der Nachweis der klinischen Wirksamkeit von Infliximab in einer Induktionsdosis von 5 mg/kg KG und einer Erhaltungstherapie mit 6-wöchigen Infusionen in dieser Dosis ohne eine begleitende Methotrexat-Therapie.
279 Patienten wurden in den Wochen 0, 2, 6, 12, und 18 mit Infliximab behandelt, 78 erhielten Placebo. Der primäre Studienendpunkt (ASAS 20 bei Woche 24) wurde von 61,2% der Infliximab-Patienten erreicht gegenüber 19,2% unter Placebo (p> 0.001).
Klinische Studien zu Etanercept bei ankylosierender Spondylitis
Der lösliche TNF-alpha-Rezeptor Etanercept verfolgt bei der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen dasselbe Therapieprinzip einer TNF-alpha-Inhibition, verwendet bei der TNF-alpha-Blockade aber einen vollkommen anderen Wirkmechanismus als die monoklonalen TNF-alpha-Antikörper Infliximab und Adalimumab. Daraus ergeben sich differenzielle Effekte hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit der einzelnen TNF-alpha-blockierenden Therapiekonstrukte.
Etanercept wurde in mehreren randomisierten, placebo-kontrollierten doppelblinden klinischen Studien auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung des M. Bechterew untersucht (Gorman et al. 2002, Brandt et al. 2003, Davis et al. 2003, Calin et al. 2004).
Dabei konnte gezeigt werden, daß es unter der subkutanen Injektion von 2 x 25 mg Etanercept pro Woche nicht nur zu einem überzeugenden klinischen Ansprechen, sondern auch zu einer Verbesserung der Funktionskapazität und der metrologischen Befunde, d.h. zu einer Verbesserung der Wirbelsäulenbeweglichkeit kommt.
Parallel zu der klinischen Wirksamkeit wurde ein ausgeprägter Rückgang der systemischen Entzündungsparameter wie BSG und CRP beobachtet.
In der umfangreichen, an 277 Patienten mit einem therapierefraktären, aktiven M. Bechterew durchgeführten US-amerikanischen Studie (Davis et al. 2003) kam es bei knapp der Hälfte (46%) der Patienten bereits nach zwei Wochen Therapiedauer zu einem signifikanten therapeutischen Ansprechen (ASAS 20), das im gesamten Studienverlauf erhalten blieb mit einer Ansprechrate von 60% unter Etanercept nach 12 Wochen gegenüber 27% unter Placebo sowie von 57% unter Etanercept nach 24 Wochen gegenüber 22% unter Placebo. Das klinisch relevantere ASAS-50-Ansprechen wurde ebenfalls früh erreicht (45% unter Etanercept gegenüber 13% unter Placebo nach 12 Wochen) und blieb über den Studienzeitraum von 24 Wochen erhalten. 28% der Etanercept-Patienten gegenüber nur 4% unter Placebo erzielten nach 24 Wochen ein ASAS-70-Ansprechen und damit eine weitgehende klinische Remission.
Aus den Extensionsstudien (Davis et al. 2004, Davis et al 2005, Brandt et al 2005, Baraliakos et al. 2005) liegen Daten zu einer anhaltenden Wirksamkeit über derzeit publizierte Beobachtungszeiträume von bis zu 2 Jahren vor.
Die einmalige Applikation von wöchentlich 50 mg Etanercept unterscheidet sich bei der Therapie der ankylosierenden Spondylitis in der Wirksamkeit nicht von der klassischen Dosierung mit 2x25 mg/Woche (Braun et al. 2007), stellt aber für den Patienten eine Vereinfachung und Erleichterung der Therapie dar.
Eine Anwendung von Etanercept ist neben dem primären Einsatz auch dann möglich, wenn es bei einer vorausgegangenen Therapie mit Infliximab zu einer Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit gekommen ist. Für einen solchen Therapiewechsel von Infliximab auf Etanercept konnte sowohl eine klinische Wirksamkeit als auch eine unproblematische Verträglichkeit gezeigt werden (Delaunay et al. 2005).
Klinische Studien zu Adalimumab bei der ankylosierenden Spondylitis
Der vollständig humanisierte monoklonale TNF-alpha-Antikörper Adalimumab wurde ebenfalls in mehreren klinischen Studien (Haibel et al. 2006, van der Heijde et al. 2006, Davis et al. 2007) für die Anwendung bei M. Bechterew geprüft.
Auch für diese Substanz konnte eine hohe klinische Wirksamkeit, eine Verbesserung der Funktionskapazität und der Wirbelsäulenbeweglichkeit sowie ein Rückgang der systemischen Entzündungsparameter gezeigt werden.
In die randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblinde ATLAS-Studie (Adalimumab Trial Evaluating Long-Term Efficacy and Safety in AS, van der Heijde et al. 2005) wurden 315 Patienten mit einer schweren, aktiven ankylosierenden Spondylitis eingeschlossen, die zuvor auf mindestens ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatten. Die Therapie erfolgte mit 40 mg Adalimumab s.c. alle 14 Tage oder mit Placebo.
Der primärere Endpunkt der Studie, ein mindestens 20%-Ansprechen (ASAS 20) bei Woche 12, wurde von 121/208 (58.2%) der mit Adalimumab behandelten Patienten erreicht, jedoch nur von 22/107 (20.6%) der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0.001). 45.2% (94/208) der Adalimumab-Patienten gegenüber 15.9% (17/107) der Placebo-Gruppe wiesen eine mindestens 50% Verbesserung im BASDAI auf (p < 0.001). Eine partielle Remission wurde bei 22.1% der Adalimumab-Patienten gegenüber 5.6% der Placebo-Patienten erzielt (p<0.001).
Im Verlauf zeigte sich eine anhaltende klinische Wirksamkeit mit einer mindestens 50% Verbesserung im BASDAI nach 24 Wochen bei 42.3% (88/208) der Patienten in der Adalimumab-Gruppe gegenüber 15.0% (16/107) in der Placebo-Gruppe (95% CI 17.8-36.9; p < 0.001). Parallel kam es zu einer Verbesserung der CRP-Konzentration im Serum, einer Verbesserung der metrologischen Indices (BASMI) und des Enthesitis-Scores (MASES).
Klinische Studien zu TNF-alpha-Inhibition bei Spondyloarthritiden
TNF-alpha-Antagonisten wurden in einigen kleineren Pilotstudien, offenen Designs und in randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Therapie von anderen Spondyloarthritiden geprüft. Dabei zeigte sich sowohl in den Studien zu Infliximab (van den Bosch et al. 2000, van den Bosch et al. 2002, Brandt et al. 2002, Kruithof et al. 2002, Baeten et al. 2003) als auch zu Etanercept (Brandt et al. 2004) eine vergleichbar gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der TNF-alpha-Inhibition wie bei der Therapie des M. Bechterew.
Kernspintomographische Untersuchungen zum Einfluß der TNF-alpha-Blockade auf entzündliche spinale Läsionen
Infliximab, Etanercept und Adalimumab wurden in kernspintomographischen Studien auf ihre Wirksamkeit im Hinblick auf die lokale Entzündungsaktivität untersucht. Dabei zeigte sich unter Infliximab bereits nach 12 Wochen ein Rückgang der entzündlichen Veränderungen in dem entsprechenden MRI-Score um 60% in der STIR-Sequenz gegenüber einer Verschlechterung von 21% in der Placebo-Gruppe (Braun et al. 2003). Der Rückgang der inflammatorischen spinalen Läsionen setzte sich unter der Therapie im weiteren Verlauf fort und hielt über die Beobachtungsdauer von einem Jahr (Braun et al. 2006) sowie zwei Jahre (Sieper et al. 2005) an.
Eine Verbesserung zeigte sich bei allen Patienten, der mittlere Score-Wert betrug nach 2 Jahren 4.6 +/- 5.9 gegenüber 15.2 +/- 13.2 bei Studienbeginn, p = 0.01). Allerdings war nach zwei Jahren in allen MNR-Befunden noch eine geringe Entzündungsaktivität nachweisbar. Eine vergleichbare Effektivität wurde in MNR-Studien auch für Etanercept (Baraliakos et al. 2005, Rudwaleit et al. 2005) und für Adalimumab (Haibel et al. 2006) gezeigt.
Therapie des M. Bechterew mit TNF-alpha-Inhibitoren und radiologische Progression
Gegenwärtig ist noch nicht eindeutig zu beurteilen, ob die Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Blockern zu einer Verlangsamung oder bestenfalls einem vollständigen Sistieren der radiologischen Progression führt.
In einer Studie mit Infliximab war im Vergleich zu einer historischen OASIS-Kohorte nach zwei bzw. vier Jahren eine geringere Röntgenprogression sichtbar (Baraliakos et al. 2005, Baraliakos et al. 2007). Dabei kam es unter Infliximab über 4 Jahre zu einer mittleren Veränderung von 1.6 +/- 2.6 mSASSS Einheiten gegenüber 4.4 Einheiten in der OASIS-Kohorte (p = 0.001).
In zwei weiteren klinischen Studien konnte dagegen ein signifikanter Einfluß auf die Röntgenprogression weder für Infliximab (van der Heijde et al. 2007) noch für Etanercept (van der Heijde et al. 2006) nachgewiesen werden. Auch hier war eine historische OASIS-Kohorte als Vergleichsgruppe herangezogen worden.
Biologicals in der frühen Behandlung des M. Bechterew
Zum Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren bei früher ankylosierender Spondylitis liegen nur wenige Daten vor. Die großen, zulassungsrelevanten klinischen Studien erfolgten an Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium mit einer mittleren Krankheitsdauer von 15,5 Jahren in der Lancet-Studie zu Infliximab (Braun et al. 2002), von 10,1 Jahren in der Davis-Studie zu Etanercept (Davis et al. 2003) und von 11,3 Jahren in der ATLAS-Studie zu Adalimumab (van der Heijde et al. 2006).
In einer retrospektiven Analyse zu Etanercept war erwartungsgemäß bei Patienten mit früher ankylosierender Spondylitis ein signifikant besseres Ansprechen als unter Placebo zu sehen (Inman et al. 2006).
Eine Subanalyse zur Therapie des M. Bechterew mit Infliximab (Rudwaleit et al. 2004) zeigte einen Einfluss der Krankheitsdauer auf die Wirksamkeit der TNF-alpha-Blockade. Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer (bis maximal 10 Jahre) hatten danach eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine 50%-Verbesserung im BASDAI zu erreichen, als Patienten mit einer länger bestehenden Erkrankung.
Die einzige kontrollierte klinische Studie zum Einsatz eines TNF-alpha-Inhibitors bei einer frühen ankylosierenden Spondylitis im präradiographischen Stadium wurde mit Adalimumab durchgeführt (Burmester et al. 2007). Der beträchtliche Anteil von Patienten mit einer partiellen Remission ist Anlaß zu der Diskussion, ob TNF-alpha-Antagonisten in frühen Stadien des M. Bechterew sogar noch wirksamer sind als im weiteren Krankheitsverlauf.
Fortsetzung: Teil 3 - Differentialindikation für den Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren bei der ankylosierenden Spondylitis und bei Spondyloarthritiden
folgt am nächsten Sonntag, dem 19.10.2008
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