Neuer TNF-alpha-Blocker in den USA zugelassen

Die amerikanische Zulassungsbehörde hat am 3. Januar 2003 den TNF-alpha-Blocker Adalimumab (D2E7, Handelsname HumiraTM, Abbott Laboratories) für die Therapie der chronischen Polyarthritis / rheumatoiden Arthritis zugelassen. In den USA ist Humira seit Ende Januar auf dem Markt verfügbar. Der Preis liegt in den USA etwa in der Größenordnung von Etanercept (Enbrel) und beträgt dort etwa $ 1.100 im Monat. Mit der Zulasung in Europa rechnet der Hersteller für Mitte des Jahres 2003.

Die Zulassung von Humira gilt für die Behandlung zur Besserung der Symptome und Befunde sowie die Verhinderung struktureller Schäden bei Erwachsenen mit einer mittelgradig schweren sowie schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis, die zuvor auf mindestens eines oder mehrere traditionelle langwirksame Antirheumatika nicht ausreichend angesprochen haben („it is specifically indicated for reducing the signs and symptoms and inhibiting the progression of structural damage in adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had insufficient response to 1 or more traditional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)”).

Die Zulassung basiert auf den Daten von klinischen Studien an mehr als 2.300 Patienten in Nordamerika, Europa und Australien. Nach Angaben von Abbott ist Adalimumab damit der TNF-alpha-Blocker, der zum Zeitpunkt des Zulassungsantrags am umfangreichsten geprüft worden war.

Adalimumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha. Als monoklonaler Antikörper ist die Substanz damit vergleichbar mit dem einzigen bislang in Deutschland zugelassenen monoklonalen Antikörper gegen TNF-alpha, dem TNF-Blocker Infliximab (Remicade). Als weitere TNF-alpha-blockierende Substanz ist in Deutschland derzeit der lösliche Rezeptor Etanercept (Enbrel) zugelassen, bei dem die TNF-alpha-Blockade durch einen ganz anderen Wirkungsmechanismus erfolgt.

Von Remicade unterscheidet sich Humira dadurch, dass bei der biotechnologischen Herstellung des Präparates nun auf den in Remicade noch vorhandenen Maus-Anteil verzichtet werden konnte. Mit der Entwicklung des humanisierten Antikörpers verbindet sich die Hoffnung, dass es bei der Therapie mit dieser Substanz in geringerem Ausmaß zu einer immunologischen Reaktion des Körpers auf den Antikörper und zu einer weniger häufigen Bildung von Antikörpern gegen den Antikörper kommt (da es sich bei Remicade um einen sogenannten „chimären“ Antikörper handelt (eine Chimäre ist in der griechischen Sage eine Mischung aus Tier und Mensch), nennt man diese Antikörper HACA´s = humane antichimäre Antikörper). Die Antikörper gegen den Antikörper können neutralisierend wirken, d.h. sie schwächen in einem solchen Fall die Wirkung des therapeutisch eingesetzten Antikörpers ab oder heben im ungünstigsten Fall seine Wirkung sogar ganz auf. Neben solchen neutralisierenden Antikörpern kennt man noch nicht-neutralisierende Antikörper, die die Wirkung des Medikaments nicht beeinträchtigen. Ob die nicht-neutralisierenden Antikörper dennoch zu unerwünschten biologischen Effekten führen, ist derzeit noch nicht ausreichend bekannt.

Adalimumab kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden und unterscheidet sich dadurch ebenfalls von Infliximab, das in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden muss. Ebenfalls für die Monotherapie zugelassen ist Etanercept. Etanercept kann darüber hinaus auch in Kombination mit Methotrexat gegeben werden.

Ein weiterer Unterschied zwischen den monoklonalen Antikörpern Adalimumab und Infliximab besteht in der unterschiedlichen Verabreichungsweise. Während Infliximab als Infusion gegeben wird, nach einer Startphase mit einer häufigeren Abfolge von Infusionen dann im weiteren Verlauf in der Regel im Abstand von 2 Monaten, wird Adalimumab wie Etanercept unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). In den Studien wurde Adalimumab als subkutane Injektion einmal pro Woche sowie in einer höheren Dosierung einmal alle 14 Tage eingesetzt. In der praktischen Anwendung wird derzeit die Injektion alle 14 Tage favorisiert.

In der Entwicklungsphase von D2E7 /Adalimumab war es in den ersten Studien zu schweren Infektionskomplikationen gekommen, insbesondere zu einer stark erhöhten Rate von Tuberkulosen. Ein gehäuftes Auftreten von Tuberkulosen ist auch für den anderen monoklonalen Antikörper Infliximab bekannt. Für Etanercept ist das Tuberkulose-Risiko deutlich niedriger, so dass auch nach neueren Forschungsergebnissen mit hoher Wahrscheinlichkeit der unterschiedliche Wirkmechanismus der monoklonalen Antikörper gegenüber dem löslichen Rezeptor für diese spezifische Nebenwirkung verantwortlich ist.

In der Folge wurde in den klinischen Studien die Dosis von Adalimumab reduziert. Gleichzeitig wurden alle Patienten vor Einschluß in die Studien bzw. vor Beginn der Adalimumab-Therapie auf das Vorliegen einer latenten (verborgenen) Tuberkulose untersucht.

Durch ein generelles Tuberkulose-Screening vor der Gabe der monoklonalen TNF-Antikörper kann das Tuberkulose-Risiko heute auf ein sehr niedriges Level gesenkt werden. Dennoch enthält die Packungsbeilage von Humira in den Vereinigten Staaten den Warnhinweis, dass es bei der Anwendung zu schweren, manchmal sogar tödlichen Infektionskomplikationen kommen kann, wobei insbesondere auch Fälle von Tuberkulosen und Sepsis genannt werden. In Deutschland war im Jahre 2002 vom Paul-Ehrlich-Institut für Infliximab ein ähnlicher Warnhinweis über die Presse verbreitet worden und hatte unter den Patienten eine erhebliche Verunsicherung hervorgerufen. Die Packung von Remicade enthält seitdem in Deutschland einen entsprechenden Warnhinweis. Ein Warnhinweis im Hinblick auf eine erhöhte Rate von Infektionen findet sich auch in der Packungsbeilage von Enbrel.

Da die Rheumatologen in Deutschland bereits in der Vergangenheit sehr wachsam gegenüber Infektionskomplikationen unter einer TNF-alpha-Blocker-Therapie waren, ist es bei uns glücklicherweise nur in einem geringen Ausmaß zum Auftreten von Tuberkulosen und nur sehr selten zu tödlichen Infektionskomplikationen in der Folge einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern gekommen.

Andere mögliche, ernste Nebenwirkungen von TNF-alpha-Blockern betreffen neurologische Nebenwirkungen und bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems. Für Infliximab und Etanercept liegen inzwischen Ergebnisse für die längerfristige Anwendung vor. Danach gibt es weder für Remicade noch für Enbrel Hinweise auf ein erhöhtes Lymphomrisiko.

Die FDA weist allerdings bei der Zulassung von Humira darauf hin, dass in den klinischen Studien zu Adalimumab eine höhere Rate an Lymphomen beobachtet wurde, als nach den epidemiologischen Daten bei dieser Population zu erwarten war. Allerdings sind diese Daten nur sehr schwer zu interpretieren, da für Patienten mit rheumatoider Arthritis bereits unabhängig von jedweder medikamentösen Behandlung ein erhöhtes Auftreten von Lymphomen bekannt ist, insbesondere wenn es sich um schwere Formen einer rheumatoiden Arthritis mit einer anhaltend hohen Krankheitsaktivität handelt.

Aus den Erfahrungen mit der Anwendung von TNF-alpha-Blockern in der täglichen rheumatologischen Praxis leitet sich aus allen diesen Gesichtspunkten die Empfehlung der wissenschaftlichen Fachgesellschaften und von internationalen Experten ab, dass eine Therapie mit TNF-alpha-blockierenden Substanzen nur durch Ärzte und in Einrichtungen erfolgen sollte, die über eine entsprechende Erfahrung bei der Anwendung dieser hochwirksamen Medikamente verfügen. In der Regel sind dies spezialisierte internistische Rheumatologen.