Neue Wege in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen?

Wiesbaden / Ludwigshafen, 17. Dezember 2004 - Erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen Interleukin-12 (IL-12), Substanzname ABT-874, geben Anlass zur Hoffnung in der Therapie der aktiven chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn. Die Anfang November im `New England Journal of Medicine´ veröffentlichten Daten zeigen Vorteile hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens und der Remissionsrate (unter einer Remission versteht man den Zustand der Beschwerdefreiheit) für die Behandlung mit ABT-874 gegenüber Placebo.

Der Morbus Crohn ist eine schwere chronisch-entzündliche Erkrankung des Magen-Darm-Traktes, von der etwa 100.000 Menschen in Deutschland betroffen sind. Die Erkrankung wird meistens vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert. Zu den typischen Symptomen zählen Durchfall, Magen-Darm-Krämpfe, Unterleibschmerzen, Gewichtsabnahme, Fieber und gelegentlich rektale Blutungen. Mit den heute zur Verfügung stehenden Medikamenten und Verfahren können die Beschwerden bei Morbus Crohn erheblich gebessert werden - eine Heilung selbst ist derzeit nicht möglich. Umso wichtiger ist es, dass neue Medikamente entwickelt und erprobt werden, die die Therapiemöglichkeiten erweitern.

Eines dieser `Neulinge´ ist der Wirkstoff ABT-874, der sich in der klinischen Entwicklung befindet und gezielt IL-12 bindet und dadurch dessen biologische Wirkung neutralisiert. Der Entzündungsmediator IL-12 ist mit einer Reihe von chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis assoziiert. Derzeit wird ABT-874 auch in Deutschland in einer Phase-II-Studie zur Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt.

"Die Daten der Morbus Crohn-Studie bei Patienten mit aktiver Symptomatik zeigen ein nachhaltiges klinisches Ansprechen", erklärte Dr. William J. Sandborn, Klinik für entzündliche Darmerkrankungen, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Mayo Clinic und Mayo Medical School, Rochester, USA. "Zum ersten Mal bestätigen Studienergebnisse eine mögliche Beteiligung des Zytokins IL-12 bei Morbus Crohn. Mit dem vollständig humanen Anti-IL-12-Antikörper eröffnet sich ein neuer therapeutischer Ansatz für die Behandlung dieser schwerwiegenden Erkrankung."

Studiendesign:

Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von ABT-874 wurden 79 Patienten mit aktivem Morbus Crohn behandelt. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts und während der ersten zwei Wochen der Behandlung wiesen die Patienten einen Crohn´s Disease Activity Index von 220 bis 450 Punkten auf (der Crohn?s Disease Activity Index - kurz CDAI - setzt sich aus der Addition gewichteter Punktzahlen von acht klinischen Faktoren zusammen: Anzahl flüssiger oder ungeformter Stühle pro Tag, dem Schweregrad der Unterleibschmerzen oder -krämpfe, dem allgemeinen Wohlbefinden, dem Vorliegen extraintestinaler Manifestationen oder Fisteln, der Verwendung von Anti-Diarrhoika, dem Hämatokritwert und der Gewichtsabnahme). Während der Studie wurde die Krankheitsaktivität mit Hilfe dieses Index ermittelt. Als Remission wurde ein CDAI<150 Punkte und als klinisches Ansprechen eine Abnahme des CDAI um mindestens 100 Punkte definiert.

Die Patienten erhielten entweder 1 mg/kg oder 3 mg/kg ABT-874 oder Placebo in Form von sieben wöchentlichen subkutanen Injektionen. Einige Patienten erhielten die sieben Injektionen mit einer vierwöchigen Pause zwischen der ersten und zweiten Injektion (Kohorte 1), während die anderen Patienten die sieben Injektionen ohne Unterbrechung erhielten (Kohorte 2). Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von 18 Wochen nach der letzten Injektion weiter beobachtet. Primärer Endpunkt der Studie war die Sicherheit; als sekundäre Endpunkte wurden das klinische Ansprechen (Abnahme des CDAI um ?100 Punkte) und die Remission (CDAI <150 Punkte) definiert.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren lokale Reaktionen an der Einstichstelle. Diese wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die ABT-874 erhielten (77% in Kohorte 1; 88% in Kohorte 2), als in der Placebogruppe (25%). Bei den mit ABT-874 behandelten Patienten wurden sieben schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet: Zwei Patienten entwickelten schweren Durchfall, Migräne und Knochenschmerzen zwei bzw. drei Monate nach der letzten Injektion, ein Patient wurde aufgrund eines partiellen Dünndarmverschlusses, der unter fortgesetzter Therapie nicht wieder auftrat, hospitalisiert. Zwei Patienten entwickelten unerwünschte Ereignisse aufgrund vorbestehender Tumorerkrankungen (Hautkarzinom, dysplastisches tubuläres Adenom). Ein Patient wurde aufgrund von Medikamentenmissbrauch in der Notaufnahme behandelt, und die Frau eines Patienten wurde schwanger (Bedenken aufgrund möglicher unbekannter schädlicher Effekte für das Kind). Zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die Placebo erhielten.

Vier Patienten brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab: Zwei davon waren Patienten unter Behandlung mit ABT 874 (ein Patient mit regelmäßigen Migräneattacken, ein Patient, bei dem nach Verabreichung von vier Injektionen ein dysplastisches Dünndarmadenom diagnostiziert wurde) und zwei Patienten aus der Placebogruppe (Bauchfellabszess bzw. Verschlechterung der Morbus Crohn-Symptomatik).

Therapeutisches Ansprechen und Remission:

Nach kontinuierlicher Behandlung über einen Zeitraum von sieben Wochen erreichten die Patienten der Kohorte 2 (n=39), die 3 mg/kg ABT-874 erhielten, höhere Ansprechraten als die Patienten der Placebogruppe (75 % vs. 25%, p=0,03). Das klinische Ansprechen stellte sich in bei diesen Patienten nach drei wöchentlichen Injektionen ein und hielt nach der letzten Injektion über mindestens 18 Wochen an. Das therapeutische Ansprechen nach 18 Wochen und die Remissionsrate zu Therapieende und nach 18 Wochen waren statistisch nicht signifikant. In Kohorte 1 (n=40) unterschieden sich das therapeutische Ansprechen und die Remissionsrate der Patienten zu keinem der beiden Zeitpunkte signifikant von dem der Placebogruppe.

Dies seien Erfolg versprechende Ergebnisse für Patienten mit Morbus Crohn, bekräftigte Dr. Elliot Chartash, Global Project Head, Abbott Immunology Department. Obwohl es sich um erste Ergebnisse handelt, zeigen die Daten, dass die Behandlung mit einem Anti-IL-12-Antikörper bei Patienten mit aktiven Krankheitssymptomen zu einem klinischen Ansprechen und zur Remission führen kann.

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