Neue therapeutische Ziele in der Rheumatologie
Unser Verständnis für die zellulären und molekularen Mechanismen rheumatischer Erkrankungen nimmt ständig zu und hat die Ära der zielgerichteten Therapie ermöglicht. In immer schnellerem Tempo führt die intensive Forschungsarbeit zu immer mehr potenziellen Zielen. In diesem Review werden Bespiele vielversprechender therapeutischer Ziele und Substanzen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung beschrieben.
Die Zytokinhemmung mit dem Erfolg der Tumornekrosefaktor-Blockern (Adalimumab (Humira®), Etanercept (Enbrel®) und Infliximab (Remicade®) bleibt an vorderster Stelle. Biologica, die Interleukin-6 (IL-6), Il-17, IL-12, IL-23 und weitere Zytokine inhibieren, sind in Sichtweite.
(r-o Kommentar: Tocilizumab (RoACTEMRA®), ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der sowohl an lösliches IL-6 als auch an den löslichen IL-6-Rezeptor bindet, ist bei uns bereits zugelassen).
Nach dem Erfolg von Rituximab (MabThera®) und Abatacept (Orencia®) sind weitere Zell-gerichtete Therapiestrategien, die Lymphozyten hemmen oder depletieren, in Entwicklung.
Dazu gehört die Blockade von BAFF/BLyS (B-cell activation factor of the tumor necrosis factor family/B-lymphocyte stimulator) und APRIL (a proliferation-inducing ligand). Die Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung mit Blockern der Co-Stimulation gehört ebenfalls in diese Kategorie.
In der Zukunft könnten Hemmstoffe der Small-Molecules allmählich die Biologica von ihrem ersten Platz verdrängen. Zusätzlich zu den an Plasmamembran-G-Protein gekoppelten Chemokin-Rezeptor ist die Entwicklung von Small-Molecules vorstellbar, die intrazelluläre Signalwege kontrollieren.
Bei Autoimmunerkrankungen werden bereits Tyrosin-Kinasen, die in Lymphozyten exprimiert werden, wie die Milz-Tyrosin-Kinase (Syk) und die Janus-Kinase (JAK), getestet. Die Inaktivierung der breiter exprimierten Mitogen-aktivierten Protein(MAP)-Kinasen könnte die Entzündung hemmen, die von Makrophagen und mesenchymalen Zellen unterhalten wird.
Bei Anvisieren der den Wachstumsfaktor-Rezeptoren nachfolgenden Tyrosin-Kinasen als therapeutisches Ziel wäre eine Reduktion der Fibrosen bei Erkrankungen wie der systemischen Sklerose denkbar.
Die Fülle der potenziellen therapeutischen Ziele legt nahe, dass neue und kreative Wege zur Überprüfung von Sicherheit und Wirksamkeit neuartiger Therapeutika erforderlich sind.
Literatur und Link
Jean M Waldburger and Gary S Firestein
Garden of therapeutic delights: new targets in rheumatic diseases
Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, University of California, San Diego School of Medicine, Mail Code 0656, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093, USA
Arthritis Research & Therapy 2009, 11:206doi:10.1186/ar2556
Abstract
