Mavrilimumab – ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den GM-CSF Rezeptor-α bei RA: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase I Studie beim Menschen
In dieser ersten Studie am Menschen wurden unter Mavrilimumab erste Belege für eine pharmakodynamische Wirkung gesammelt. Zudem rechtfertigen das Sicherheits- und pharmakokinetische Profil weitere klinische Studien mit Mavrilimumab bei RA.
Der Granulozyten-Makrophagen Konlonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) ist ein Zytokin, das die Bildung, das Überleben und die Aktivierung von Zellen aus dem Knochenmark, insbesondere Neutrophile, Eosiniphile und Makrophagen fördert.
Erhöhte Spiegel des GM-GSF und seines Rezeptors in der Synovialflüssigkeit und im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und eine Überexpression des GM-CSF Rezeptors in den Zellen des Synovialgewebes, wie auch die Produktion durch Chondrozyten legt eine mögliche Rolle dieses Zytokins bei RA nahe (weitere Informationen zu GM-CSF im PDF des Originalartikels).
Zur Zeit gibt es noch keine Daten zu Untersuchungen, die den innaten Arm des Immunsystems (angeborenes Immmunsystem) über den GM-CSF-Pfad bei RA zum Ziel haben.
Daher wurde erstmals in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase I Dosisfindungs-Studie das Sicherheits-, Verträglichkeits-, pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von Mavrilimumab, einem humanen Antikörper gegen den Granulozyten-Macrophagen Kolonie-stimulierenden FaKtor Rezeptor-α bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
Die Patienten mussten vor Studienbeginn mindestens drei Monate lang stabil auf Methotrexat (MTX) eingestellt gewesen sein. Sie erhielten dann intravenös einzelne Dosen (0,01–10,0 mg/kg) von Mavrilimumab oder Placebo.
Insgesamt wurden 32 RA-Patienten in die Studie aufgenommen. Eine Person, die (nach Öffnung der Verblindung) eine Dosis von 0,01 mg/kg und eine weitere die eine Dosis von 0,03 mg/kg erhalten hatten, wurden anschließend wieder doppelblind mit 0,1; 0,3; 1,0; 3,0 und 10,0 mg/kg Mavrilimumab behandelt.
Die Patienten zeigten zu Studienbeginn eine leichte bis mittelschwere Krankheitsaktivität mit einem mittleren DAS28 von 3,79 ±1,0 in der Placebokohorte und von 3,35 ± 0,9 in der Mavrilimumab-Kohorte. Die Mehrzahl (63%) der Patienten hatte zu Studienbeginn keine erhöhten Entzündungsmarker im Blut.
Unerwünschte Wirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wurden in den verschiedenen Dosisgruppen mit ähnlicher Häufigkeit beobachtet. Bei einer Person (10,0 mg/kg) trat während der Infusion eine mittelschwere Urtikaria im Gesicht und am Hals auf, die nach symptomatischer Behandlung wieder verschwand.
Die systemische Ausscheidung von Mavrilimumab erreichte in Dosierungen von >1,0 mg/kg die des körpereigenen IgG. Eine pharmakodynamische Aktivität wurde in den Kohorten bestätigt, die mit 1,0 und 3,0 mg/kg behandelt wurden.
Eine Reduktion der Akutphasereaktanten wurde bei Patienten beobachtet, die zu Studienbeginn erhöhte Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP, (>5 mg/l) und erhöhte Werte für die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG, (≥20,0 mm/h) aufwiesen.
Insgesamt wurde in keiner der Mavrilimumab-Kohorten eine signifikante Änderung der mittleren Krankheitsaktivität (DAS28) beobachtet.
Bei gesonderter Betrachtung der Patienten mit einem DAS28 >2,6, die mit Mavrilimumab behandelt wurden, ergab sich allerdings, dass 33 Prozent (7/21) der Patienten nach vier Wochen eine DAS28 Remission erreicht hatten. Bei Patienten mit mäßiger Krankheitsaktivität zu Studienbeginn (DAS28 >3,2) wurde im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Reduktion des DAS28 nach vier Wochen beobachtet.
Fazit:
In dieser ersten Studie am Menschen wurden unter Mavrilimumab erste Belege für eine pharmakodynamische Wirkung gesammelt. Zudem rechtfertigen das Sicherheits- und pharmakokinetische Profil weitere klinische Studien mit Mavrilimumab bei RA.
Literatur und Link
Mavrilimumab, a human monoclonal antibody targeting GM-CSF receptor-α, in subjects with rheumatoid arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase I, first-in-human study
Gerd R Burmester1, Eugen Feist1, Matthew A Sleeman2, Bing Wang3, Barbara White4, Fabio Magrini2
Annals of the Rheumatic Disaeases Online First, published on May 25, 2011 as 10.1136/ard.2010.146225
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