Leflunomid (Arava) von der EMEA offiziell zur Behandlung der Psoriasisarthritis zugelassen

Leflunomid (Handelsname Arava) hat schon seit vielen Jahren einen festen Platz bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis). Arava verbessert hier nicht nur die klinischen Symptome und Befunde, sondern verbessert auch die Funktionskapazität, d.h. die Fähigkeit, mit der Arthritis im täglichen Leben besser zurechtzukommen.

Arava gehört in die Substanzklasse der langwirksamen Antirheumatika und beeinflußt die Erkrankung damit nicht nur kurzfristig, sondern hat auch einen krankheitsmodifizierenden Effekt. So konnte in mehreren klinischen Studien ein günstiger Einfluß auf die sogenannte Röntgenprogression gezeigt werden, d.h. das im Röntgenbild sichtbare Fortschreiten der entzündlichen Gelenkzerstörung. Arava ist in der Lage, bei der rheumatoiden Arthritis die Röntgenprogression signifikant zu verzögern und im günstigsten Fall sogar ganz zu hemmen.

Klinische Studien zum Einsatz von Arava bei der Psoriasis-Arthritis (Gelenk- und Wirbelsäulenbeteiligung bei der Schuppenflechte) belegen eine gute Wirksamkeit von Arava auch bei diesem Krankheitsbild. Dabei wirkt Arava sowohl auf die Arthritis als auch auf die Hautmanifestationen dieser Erkrankung.

Vorteile von Leflunomid sind der relativ rasche Wirkungseintritt, in der Regel bereits nach 2-4-6 Wochen, sowie die vergleichsweise gute Verträglichkeit und relativ niedrige Rate von schweren Nebenwirkungen. Arava geht nur sehr selten mit Veränderungen im weißen Blutbild oder mit einer Abnahme der Blutplättchen einher, außerdem ist Leflunomid nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht nephrotoxisch, d.h. es kommt nicht zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder einer Nierenschädigung.

Eine relevante mögliche Nebenwirkung von Leflunomid ist ein Anstieg der Leberwerte. Deshalb sind die Leberwerte insbesondere bei Therapieeinleitung engmaschig zu kontrollieren. Methotrexat und Leflunomid wirken unterschiedlich auf die Leber, deshalb sind ihre möglichen Nebenwirkungen auf die Leber auch nicht gleichsinnig. So gibt es Patienten, bei denen es unter Methotrexat zu einem Anstieg der Leberwerte kommt, unter Leflunomid aber nicht, und umgekehrt.

Eine besondere Stärke von Leflunomid ist die Anwendung in der Kombination mit Methotrexat. Durch diese Kombination lassen sich bei der rheumatoiden Arthritis selbst bei schwersten Verlaufsformen Ansprechraten erzielen, die oft die Remissionsraten einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern erreichen. Für die Psoriasisarthritis ist aus vielen Gründen anzunehmen, dass die Kombination von Mtx und Leflunomid auch hier zu einer überzeugenden Wirkung führen müsste. Allerdings sind mir dazu gegenwärtig keine entsprechenden Studien bekannt.

Von vielen Rheumatologen wurde Leflunomid schon seit längerem außerhalb der gültigen Zulassung vor allem zur Therapie von schweren Verläufen einer Psoriasis-Arthritis (Arthritis bei der Schuppenflechte) eingesetzt, vor allem bei solchen Patienten, wo die offiziell zugelassenen Substanzen nicht oder nicht ausreichend gewirkt hatten oder wegen Nebenwirkungen nicht gegeben konnten. Von diesen Patienten wissen wir, daß Arava bei der Psoriasis-Arthritis auch in Fällen sehr gut wirksam ist, wo herkömnliche Substanzen therapeutisch versagt haben.

Die europäische Zulassungsbehörde EMEA (European Medicines Agency) hat Leflunomid (Arava) nun offiziell in den Ländern der europäischen Union auch zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis

zugelassen.

Grundlage für die Zulassung ist eine Studie mit 190 Patienten, die an einer aktiven Gelenksentzündung im Rahmen ihrer Psoriasis litten. Die Haut der Studienteilnehmer war ebenfalls erheblich betroffen (mindestens 3% der Oberfläche). Die eine Hälfte der Patienten wurde mit Leflunomid (3 Tage 100mg, dann 20mg täglich) behandelt, die andere Hälfte erhielt ein Placebo. Nach 24 Behandlungswochen waren in der Leflunomid-Gruppe sowohl die Haut als auch die Gelenke deutlich besser, als in der Placebo-Gruppe. Während sich bei 58.9% der mit Leflunomid behandelten Patienten eine erhebliche Besserung einstellte, waren es unter Placebo nur 29.7% (Placeboeffekt).

An Nebenwirkungen unter Leflunomid waren hauptsächlich Durchfall und ein Anstieg der Leberwerte zu verzeichnen. Eine ernsthafte Leberschädigung trat jedoch nicht auf.

Der Studienleiter Dr. P Mease (Seattle Rheumatology Associates, WA) bezeichnet die Therapieerfolge als überzeugend. Aus seiner Sicht ist die Wirksamkeit von Arava bei der Therapie der Psoriasis-Arthritis auf einer Wirksamkeitsstufe wie Methotrexat einzuordnen. Im Vergleich zu Sulfasalazin hält er Leflunomid für überlegen.

Literatur:

Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al.: Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939-1950.

Mehr Informationen zur Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Leflunomid (Arava):

Die TOPAS-Studie: Klinische Studie zur Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Leflunomid (Arava)

In der TOPAS-Studie wurden in einem doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Design 190 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 24 Wochen entweder mit Leflunomid oder mit Placebo behandelt (Kaltwasser et al. 2003). Die Dosierung von Leflunomid erfolgte wie bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis, d.h. mit 100 mg pro Tag über drei Tage, dann 20 mg pro Tag als Erhaltungsdosis.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil von Patienten mit einem therapeutischen Ansprechen gemäß dem PsARC-Index (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Sekundäre Endpunkte der Studie waren ein Ansprechen nach den ACR-Kriterien (ACR-20) und im PASI-Hautindex (Psoriasis Area and Severity Index), weiterhin im sogenannten target lesion score, d.h. einem Score, der die Verbesserung des Hautbefundes in definierten Hautarealen misst.

59% der mit Arava behandelten Patienten zeigten nach Abschluß der 24-wöchigen Therapiephase ein Ansprechen im PsARC, dagegen nur 29,7% in der Placebo-Gruppe (p < 0.0001). Bei 36,3% der Patienten kam es unter Leflunomid zu einer ACR-20-Response gegenüber 20.0% unter Placebo (p < 0.02).

Die Hautmanifestationen verbesserten sich im Median unter Arava um 23.8%, hingegen war der Befund nach 24 Wochen unter Placebo unverändert (p < 0.003). Bei der Bewertung der target lesions zeigte sich ein Ansprechen bei 48.4% der Arava-Patienten und bei 25.6% der Placebo-Patienten (p < 0.005).

Die Verbesserungen in den genannten Scores gingen mit einer signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher, die im HAQ (Health Assessment Questionnaire) und im DLQI (Dermatology Life Quality Index) gemessen wurde. Für Leflunomid zeigten sich dabei durchschnittliche Verbesserungen im HAQ von 0.19 Punkte (gegenüber 0.05 unter Placebo, p < 0.03) und im DLQI von 1.9 Punkten (gegenüber 0.2 unter Placebo, p < 0.02).

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Leflunomid entsprach den Erfahrungen aus den bisherigen Studien zur rheumatoiden Arthritis. Die häufigsten Nebenwirkungen waren dabei Durchfälle und Erhöhungen der GPT (ein Leberwert). Schwere Nebenwirkungen, speziell auch im Hinblick auf ein akutes Leberversagen oder schwere andere Leberschädigungen traten nicht auf. Die Zahl von therapiebedingten Abbrüchen war in der Leflunomid-Gruppe mit 14.6% ähnlich wie in der Placebo-Gruppe mit dort 12.0%.

LEFLUNOMIDE (LEF) IN THE TREATMENT OF PSORIATIC ARTHRITIS AND

PSORIASIS: DATA FROM A DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-

CONTROLLED CLINICAL TRIAL

J. Kaltwasserl, P. Nash, D. Gladman J, C. Rosen, F. Behrens, P. Mease, on behalf of the TOPAS Study Group

EULAR Lissabon 2003