JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigt frühen Wirkungseintritt bei Rheumatoider Arthritis

Aktuelle Daten vom EULAR 2017

• Frühes Ansprechen auf Tofacitinib bereits nach zwei Wochen
• Langfristige Wirksamkeit bis 90 und Verträglichkeit bis 105 Monate

Berlin, 20. Juli 2017. Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), die mit dem oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) behandelt werden, können neben einer langfristigen Wirksamkeit und Verträglichkeit auch von einem schnellen Wirkeintritt profitieren. Das zeigen verschiedene Metaanalysen, Langzeitstudien und Post-hoc-Analysen des umfassenden Studienprogramms ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs), die auf dem EULAR* präsentiert wurden. Tofacitinib ist in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA indiziert, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist.¹

Tofacitinib ist der weltweit erste zur Therapie der RA zugelassene JAK-Inhibitor und seit November 2012 in den USA und seit März 2017 auch in der Europäischen Union verfügbar. Weltweit wurden bereits über 90.000 Patienten nach Zulassung mit Tofacitinib behandelt.² Die auf dem EULAR vorgestellten Daten ergeben für das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tofacitinib ein einheitlich günstiges Bild.

Früher Wirkungseintritt bereits nach zwei Wochen

Der frühe Wirkungseintritt ist ein klinisch bedeutsamer Endpunkt. In einer Analyse des Phase-3-ORAL-Studienprogramms wurde daher ein Ansprechen auf Tofacitinib bereits nach zwei Wochen untersucht.³ Die Post-hoc-Analyse der Studien ORAL Solo (Studiendauer 6 Monate, Tofacitinib als Monotherapie) und ORAL Sync (Studiendauer 12 Monate, Tofacitinibin Kombination mit csDMARDs) zeigte, dass sich – im Vergleich zu Placebo – die klinische Wirksamkeit (gemäß CDAI = Clinical Disease Activity Index), die Lebensqualität (gemäß HAQ-DI = Health assessment questionnaire disability index) sowie Schmerzen (gemäß VAS= visual analogue scale) bereits nach zwei Wochen besserten. Mehr Patienten unter Tofacitinib ± DMARDs vs. Placebo erreichten mit statistischer Signifikanz eine klinisch bedeutende CDAI-Verbesserung von >12 Punkte nach zwei Wochen und nach drei Monaten(jeweils p<0,05) im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline). Die erzielte frühe Verbesserung aller klinischen Endpunkte wurde aufrechterhalten und gegenüber Placebo bis zum Beobachtungszeitraum Monat 3 (Monotherapie) und Monat 6 (Kombinationstherapie) weiter verbessert.³

Daten zur Sicherheit aus 105 Behandlungsmonaten

Offenkundig kann das klinische Ansprechen ebenso wie eine gute Verträglichkeit auch langfristig aufrechterhalten werden: Zwei offene Langzeit-Studien mit insgesamt 4.967 Patienten erfassten die Sicherheit und Verträglichkeit von Tofacitinib bis zu 105 Monate sowie das klinische Ansprechen bis zu 90 Monate.⁴ Die Patienten erhielten Tofacitinib entweder als Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs, hauptsächlich MTX. 77,4% der Patienten wurden über den gesamten Studienverlauf mit Tofacitinib behandelt. Die mittlere (maximale) Therapiedauer betrug 1.215 (3.182) Tage, was 16.711 Patientenjahren entspricht. Das klinische Ansprechen im ACR20, ACR50 und ACR70 einer gepoolten Analyse aller Tofacitinib-Behandlungsarme der LTE-Studien wurde bei den behandelten Patienten vom Monat 1 (73,0%, 49,2% und 28,9%) bis Monat 90 (83,0%, 56,1% und 32,7%) aufrechterhalten. Der DAS28-4(ESR), der anfänglich bei 6,3 lag, verbesserte sich auf 3,8 nach einem Monat und auf 3,4 nach 90 Monaten. Ebenso verbesserten sich die Patienten-relevanten Endpunkte wie Fatigue sowie die mentale und körperliche Domäne des SF36 (Short Form 36 Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten). 47,7% der Studienteilnehmer unterbrachen die Therapie, davon 15,9% aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen, 6% wollten nicht mehr an der Studie teilnehmen, 6,8% gaben unerwünschte, nicht-arzneimittelbezogene Wirkungen an. Nur bei 3,5% war unzureichendes klinisches Ansprechen ursächlich. Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tofacitinib als initialer Monotherapie entsprach der initialen Kombinationstherapie.⁴

Verträglichkeit von Tofacitinib in unterschiedlichen Therapielinien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib in verschiedenen Therapielinien wurde in einer gepoolten Analyse von Daten aus 19 Studien untersucht.⁵ Die Wirksamkeit von Tofacitinib war signifikant besser als Placebo unabhängig davon, ob die Patienten zuvor auf ein csDMARD oder ein bDMARD (biologisches DMARD) unzureichend angesprochen hatten. Schwere unerwünschte Ereignisse, Unterbrechung aufgrund von unerwünschten Ereignissen, schwere Infektionen und Herpes zoster waren häufiger bei Patienten, die zuvor unzureichend auf bDMARDs angesprochen hatten gegenüber Patienten, die unzureichend auf csDMARDs angesprochen hatten. Malignitäten traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Die Inzidenzraten dieser gepoolten Analyse für SAEs, Unterbrechung aufgrund von AEs, Malignitäten und schwere Infektionen erhöhte sich nicht mit steigender Anzahl an vorangegangenen bDMARDs. Lediglich bei Herpes zoster schien die Rate bei Patienten größer zu sein, die bereits mehr als zwei vorangegangene bDMARDs erhalten hatten. Auch wenn diese Untersuchung für manche Sub-Analysen aufgrund kleiner Patientenzahlen limitiert ist, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die Daten die Gabe von Tofacitinib in verschiedenen Therapielinien stützen.⁵ Eine weitere Untersuchung gepoolter Daten aus 14 Studien verweist auf ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil von Tofacitinib bei solchen Patienten, die auf csDMARDs (ohne MTX) unzureichend angesprochen haben. In der Zweitlinie ist das Nutzen-Risiko-Profil gegenüber Patienten, die auf csDMARD einschließlich MTX unzureichend angesprochen haben, ähnlich.⁶

Erweiterte Metaanalyse bezieht weiteren JAK-Inhibitor ein

Eine bereits publizierte Metaanalyse zu schweren Infektionen unter Tofacitinib und bDMARDs wurde um Daten zum JAK-Inhibitor Baricitinib erweitert.⁷ Die Ergebnisse der Metaanalyse weisen darauf hin, dass das Risiko für schwere Infektionen (Inzidenzraten, Risikoverhältnis und Risikodifferenz) unter Tofacitinib in Mono- oder Kombinationstherapie mit den publizierten Raten zu Baricitinib und bDMARDs behandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA vergleichbar ist. Eine weitere Metaanalyse verglich die Inzidenzrate von Malignitäten unter Tofacitinib und verschiedenen bDMARDs. Mit einer Inzidenzrate von 0,89/100 Patientenjahre lag Tofacitinib innerhalb der Werte, die für die untersuchten bDMARDs (0,61 – 1,22/100 Patientenjahre) ermittelt wurden.⁸

* EULAR, Annual European Congress of Rheumatology, Madrid/Spanien, 14.-17. Juni 2017.

Quellen

1. Fachinformation Xeljanz®, Stand März 2017.
2. Pfizer data on file.
3. Aletaha D et al. EULAR 2017. Poster THU0186.
4. Wollenhaupt J et al. EULAR 2017. Poster THU0197.
5. Charles-Schoeman C et al. EULAR 2017. Poster THU0785.
6. Tesser J et al. EULAR 2017. Poster THU0195.
7. Strand V et al. EULAR 2017. Poster THU0211
8. Gomes-Reino JJ et al. EULAR 2017. Poster THU0196.