Internationale Leitlinien für den Einsatz von TNF-alpha-Blockern bei M. Bechterew

Ganz aktuell sind im Septemberheft 2003 der Annals of Rheumatic Diseases, einer der weltweit führenden wissenschaftlichen rheumatologischen Zeitschriften, die ersten internationalen Leitlinien für den Einsatz von TNF-Blockern bei der ankylosierenden Spondylitis (M. Bechterew) erschienen. Wir referieren diese Empfehlungen am 27. September 2003 anlässlich des heutigen Tags des Bechterew-Kranken.

Die Leitlinien wurden auf der Grundlage der veröffentlichen klinischen Studien erarbeitet und beruhen zusätzlich auf der Meinung von Experten. Dabei wurden auch die Ergebnisse eines sogenannten Delphi-Verfahrens berücksichtigt. Die abschließende Formulierung erfolgte auf einem Konsensus-Treffen einer internationalen Arbeitsgruppe von Experten der ASAS (ASsessments in Ankylosing Spondylitis).

Zusammengefasst gibt das vorliegende Dokument die folgenden Empfehlungen:

(1) Empfehlungen für die Einleitung einer Therapie mit TNF-alpha-Hemmern

a. Definitive Diagnose einer ankylosierenden Spondylitis

b. Vorliegen einer aktiven Erkrankung über mindestens 4 Wochen, definiert sowohl über eine anhaltende Aktivität im BASDAI (Bath AS Disease Activity Index) mit Werten von mindestens 4 Punkten als auch über die fachliche Beurteilung eines Experten auf der Grundlage von Laborbefunden (Akute-Phase-Reaktion = Entzündungswerte im Blut) und bildgebenden Verfahren

c. Vorliegen einer therapierefraktären Erkrankung, definiert durch ein Versagen von mindestens zwei nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR, cortisonfreie Entzündungshemmer) über einen Therapiezeitraum von mindestens drei Monaten; bei peripherem Gelenkbefall: Versagen von mindestens 2 Therapieversuchen mit intra-artikulären Steroidinjektionen (Einspritzen von Cortison in betroffene Gelenke), wenn solche intra-artikulären Injektionen indiziert sind, und Versagen von Sulfasalazin

d. Anwendung und Durchführung entsprechend der üblichen Vorsichtsmaßnahmen und unter Berücksichtigung der bekannten Kontraindikationen (Gegenanzeigen) für die Therapie mit biotechnologisch hergestellten Substanzen (biologische Therapie)

(2) Empfehlungen für das Monitoring einer Therapie mit TNF-alpha-Hemmern

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen unter Verwendung des BASDAI und des ASAS-Core-Sets für die klinische Praxis

(3) Empfehlungen für die Beendigung einer Therapie mit TNF-alpha-Hemmern

Bei Patienten, die auf die Therapie nicht ansprechen, sollte ein Therapieabbruch nach einem Zeitraum von 6-12 Wochen erwogen werden. Ein Ansprechen ist dabei definiert als

a. mindestens 50% Verbesserung oder 2 Einheiten (auf einer Skala von 0 – 10) im BASDAI

b. Fachliche Beurteilung eines Experten, daß die Therapie fortgesetzt werden sollte

Nach Aussagen des federführenden Autors der Leitlinien, Prof. Dr. med. Jürgen Braun vom Rheumazentrum Ruhrgebiet in Herne, wird sich durch die Einführung der TNF-alpha-Blocker in die Therapie des M. Bechterew die Behandlungsstrategie bei dieser Erkrankung vollständig ändern, besonders bei Patienten mit therapierefraktären, schweren und aktiven Verlaufsformen, die auf die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten nicht oder nicht ausreichend angesprochen haben.

Die Leitlinien beziehen ihre empirische Evidenz aus mehreren klinischen Studien mit Infliximab (Remicade), das seit Mai 2003 in der Europäischen Union für die Therapie der ankylosierenden Spondylitis zugelassen ist, und mit Etanercept (Enbrel), das aktuell in den USA zur Behandlung des M. Bechterew zugelassen wurde.

Zusammengefasst kommentieren die Experten, dass es überhaupt keinen vernünftigen Zweifel mehr gibt, dass die Therapie mit TNF-alpha-Blockern bei der ankylosierenden Spondylitis sehr wirksam ist und die Wirksamkeit von TNF-alpha-Blockern bei der ankylosierenden Spondylitis wahrscheinlich sogar noch höher ist als bei der rheumatoiden Arthritis ("Taken together there is no reasonable doubt that anti-TNF therapy is very efficacious in AS, and the efficacy is probably even stronger than in rheumatoid arthritis [RA]").

In scharfem Kontrast zur rheumatoiden Arthritis, bei der mehrere wirksame krankheitsmodifizierende Substanzen zur Verfügung stehen, sind die TNF-alpha-Blocker bei der ankylosierenden Spondylitis die ersten Medikamente, die über eine rein symptomatische Therapie der Symptome hinausgehen.

Damit unterscheiden sie sich ganz wesentlich von den bislang in erster Linie eingesetzten cortisonfreien Entzündungshemmern (nicht-steroidalen Antirheumatika, NSAR), die zwar eine mehr oder weniger gute Wirksamkeit bei der Symptomkontrolle zeigen, nicht aber grundlegend in die Erkrankung selber eingreifen.

Im zugehörigen Editorial des Septemberheftes der „Annals“ werden die TNF-alpha-Blocker bei der Therapie des M. Bechterew deshalb der Substanzklasse der krankheitskontrollierenden Behandlungsformen (DCARTs = disease-controlling antirheumatic treatments (DCART) zugeordnet. Als DCARTs werden nach einem Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation WHO (World Health Organization) solche Behandlungsformen bezeichnet, die in der Lage sind, eine Erkrankung nicht nur auf der Ebene der Symptome, sondern auf der Ebene der grundlegenden Krankheitsheitsprozesse zu kontrollieren.

Die Leitlinien empfehlen sowohl Infliximab als auch Etanercept für die Therapie mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie nicht oder nicht ausreichend ansprechen. Derzeit gibt es keinen empirischen Beleg, der die Überlegenheit der einen über die andere Substanz beweist, heißt es in dem Papier ("Infliximab and etanercept are both recommended for the treatment of patients with active AS whose disease cannot be satisfactorily managed conventionally". … "No clear advantage of the efficacy of 1 agent over the other has been identified."

Allerdings weisen die Experten auf wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Substanzen hin. So ist Infliximab (Remicade) im Gegensatz zu Etanercept (Enbrel) auch bei Patienten mit einer begleitenden entzündlichen Darmerkrankung wie dem M. Crohn wirksam, Etanercept ist dagegen für die Therapie der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis zugelassen.

Voraussetzung für die Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Blockern ist eine aktive Erkrankung, die auf bisherige Therapiemaßnahmen nicht oder nicht ausreichend angesprochen hat. Dazu sollten mindestens zwei nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) in maximal empfohlener bzw. verträglichen Dosierung eingesetzt worden sein.

Bei Patienten mit einem sogenannten axialen Befall, d.h. rein auf das Achsenskelett (Wirbelsäule, Ileosakralgelenke = ISG) bezogenen Krankheitssymptomen, sollte nach Versagen der genannten konventionellen Therapie direkt mit einem TNF-alpha-Blocker behandelt werden.

Liegt eine sogenannte periphere Arthritis vor, d.h. stehen Symptome von Seiten der peripheren Gelenke im Vordergrund, sollte, wenn dazu eine medizinische Indikation besteht, d.h. wenn dies aus medizinischen Gründen sinnvoll und angezeigt ist, vor Einsatz von TNF-alpha-Blockern ein Therapieversuch mit intra-artikulären Cortison-Injektionen unternommen werden. Unabhängig davon wird bei peripherer Arthritis vor dem Einsatz von TNF-alpha-Blockern ein Therapieversuch mit Sulfasalazin empfohlen.

Bei den intra-artikulären Cortison-Injektionen, d.h. Einspritzen von Cortison direkt in betroffene Gelenke, wird empfohlen, zunächst den Effekt von mindestens zwei solcher Injektionen abzuwarten, bevor die Entscheidung zum Beginn einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern getroffen wird.

Für die Sulfasalazin-Therapie wird entsprechend eine Mindesttherapiedauer von 4 Monaten und eine Dosis von bis zu 3 g Sulfasalazin pro Tag empfohlen (entsprechend einer Dosis von bis zu 3 x 2 Tabletten á 500 mg, beispielsweise Azulfidine RA oder Pleon RA etc.)

Die ankylosierende Spondylitis ist weltweit die häufigste entzündliche Wirbelsäulenerkrankung und betrifft selbst bei einer „sehr konservativen Schätzung“ nach Angaben der ASAS etwa 600.000 Patienten in Europa.

Eine Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Inhibitoren sollte nach den Empfehlungen der ASAS nur durch erfahrene Rheumatologen oder vergleichbar qualifizierte Ärzte erfolgen, die sich mit der Behandlung des M. Bechterew und insbesondere auch mit der TNF-alpha-Blockade-Therapie gut auskennen.

Die Leitlinien empfehlen, daß alle Bechterew-Patienten, die mit TNF-alpha-blockierenden Substanzen behandelt werden, in einem nationalen Register dokumentiert werden sollten, um ebenso Daten zur Wirksamkeit wie auch zur Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Medikamente zu erhalten.

Das Konsensus-Statement beinhaltet darüber hinaus auch einige detaillierte Angaben zum Krankheits- und Behandlungsmonitoring einer ankylosierenden Spondylitis unter der Therapie mit TNF-alpha-Blockern und diskutiert nicht zuletzt, unter welchen Bedingungen eine solche Therapie auch wieder beendet werden sollte. In dieser Hinsicht sind die ASAS-Leitlinien umfassender als die internationalen Therapieempfehlungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit TNF-alpha-Blockern, die nach Auffassung der ASAS in erster Linie auf die Situation bei Therapiebeginn abstellen.

Die Arbeitsgruppe der ASAS geht davon aus, dass die Leitlinien eine hohe Relevanz für die tägliche rheumatologische Praxis haben und erhofft sich von ihnen, dass sie in breitem Umfang von den behandelnden Ärzten umgesetzt werden. In der Vorstellung der Experten können sie dazu beitragen, dass gerade bei Patienten mit sehr aktivem und schweren Krankheitsverlauf beim Spezialisten vorgestellt werden und dort eine angemessene Therapie erhalten ("Whereas these recommendations are most relevant for daily clinical practice in rheumatology, we hope that they will be more widely adopted by other doctors to ensure that patients with very active and severe disease are referred to experts who can provide the appropriate treatment" ).

Die gegenwärtigen Erfahrungen mit der Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Blockern beziehen sich in prospektiven, kontrollieren klinischen Studien derzeit auf Beobachtungszeiträume von etwa zwei Jahren. Die Langzeitwirkungen sind damit gegenwärtig noch nicht bekannt. Mittel- und langfristig ist ein Rückgang von strukturellen Schädigungen im Bereich von Wirbelsäule und Gelenken und eine verminderte Einschränkung der funktionellen Kapazität zu erhoffen. Im Zusammenhang damit wird auch ein Rückgang bei der Zahl von operativen Eingriffen diskutiert, z.B. beim Hüftgelenksersatz durch totale Endoprothesen oder auch bei anderen Operationen.

Die Gruppe plant, die vorliegenden Empfehlungen regelmäßig den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen anzupassen. Ein nächstes Update der Leitlinien ist zunächst in 2 Jahren vorgesehen.

Literatur:

Braun J, Pham T, Sieper J, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003 Sep; 62(9):817-24.

Gladman DD. Established criteria for disease controlling drugs in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003 Sep; 62(9):793-4.

Hinweise von rheuma-online zur Kostenübernahme, Kostenerstattung, Kostenerstattungsfähigkeit und Kostenübernahmepflicht bei der Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-hemmenden Substanzen bei Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und der privaten Krankenversicherung (PKV) sowie bei Beihilfeberechtigten

Mitglieder der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV)

· In Deutschland ist wie in der gesamten Europäischen Union derzeit nur Infliximab (Remicade) von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA für die Therapie der ankylosierenden Spondylitis zugelassen. Damit ist im Regelfall bei Mitgliedern der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) bei einem M. Bechterew nur eine Therapie mit Infliximab möglich, es sei denn, es lägen Kontraindikationen (Gegenanzeigen) gegen eine Therapie mit Infliximab vor und es bestünden gleichzeitig zwingende medizinische Gründe für die Notwendigkeit einer Therapie mit TNF-alpha-blockierenden Substanzen. In diesem Fall ermöglicht das aktuelle Urteil des Bundessozialgerichts (BSG) zum sogenannten „off-label-use“, d.h. der Anwendung von Medikamenten außerhalb der geltenden Zulassung, auch eine Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit Etanercept (Enbrel), da die dafür nötigen Voraussetzungen nach den Vorgaben des BSG-Urteils u.a. mit der Zulassung von Etanercept für die ankylosierende Spondylitis durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA erfüllt sind. Zur Vermeidung von Regressansprüchen wird dem verordnenden Arzt jedoch empfohlen, vor Beginn der Therapie bei der zuständigen Krankenkasse eine schriftliche Bestätigung über den Verzicht auf Regressansprüche (Verzicht auf Regress wegen eines „sonstigen Schadens“) einzuholen.

Versicherte der Privaten Krankenversicherung (PKV)

· Bei Versicherten der privaten Krankenversicherung (PKV) sind die Erstattungsvoraussetzungen die Therapie eines M. Bechterew mit TNF-alpha-Hemmern anders geregelt. Nach den Musterbedingungen des Verbandes der Privaten Krankenversicherer (Musterbedingungen 1976 des Verbandes der privaten Krankenversicherung (MB/KK76), Stand August 1997), die im Regelfall Bestandteil der Allgemeinen Versicherungsbedingungen für die Krankheitskosten- und Krankenhaustagegeldversicherung der privaten Krankenversicherungsunternehmen in Deutschland sind, ist die Voraussetzung für die Erstattung einer Heilbehandlung die medizinische Notwendigkeit. Zugleich besteht nach der geltenden Rechtsauffassung der Anspruch auf eine Behandlung nach dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnis.

· Die medizinische Notwendigkeit ist auf jeden Fall gegeben, wenn die Therapie eines M. Bechterew auf der Grundlage der obengenannten Empfehlungen erfolgt.

· Da der Begriff der medizinischen Notwendigkeit aber nach der in Deutschland gültigen höchstrichterlichen Rechtsprechung weiter gefasst ist, sind durch die Private Krankenversicherung auch solche Behandlungsmaßnahmen gedeckt, die die genannten Empfehlungen im individuellen Einzelfall nicht vollumfänglich erfüllen. In einem solchen Fall ist allerdings ggf. eine besondere Begründung durch den behandelnden Arzt notwendig.

· Die Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit Etanercept ist eine anerkannte Behandlungsmethode, die dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnis entspricht und durch mehrere klinische Studien mit der gegenwärtig maximal verfügbaren Evidenz abgesichert ist. Auf der Grundlage dieser klinischen Studien und der vorhandenen wissenschaftlichen Evidenz wurde Etanercept in den USA durch die amerikanische Zulassungsbehörde für die Therapie der ankylosierenden Spondylitis zugelassen.

· Damit sind auch für die Therapie des M. Bechterew mit Etanercept (Enbrel) die Voraussetzungen für die Kostenerstattung durch die Private Krankenversicherung in mehrfacher Hinsicht gegeben.

Beihilfeberechtigte

· Für Beihilfeberechtigte gelten, mit kleinen Nuancen im Detail, im wesentlichen dieselben Grundsätze für die Erstattungsfähigkeit der Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-hemmenden Substanzen wie für die Versicherten der Privaten Krankenversicherung.

· Bei vorliegender Indikation besteht ein Anspruch auf Kostenerstattung sowohl für die Therapie mit Infliximab (Remicade) als auch mit Etanercept (Enbrel), da die Wirksamkeit für beide Substanzen bei der ankylosierenden Spondylitis in umfangreichen klinischen Studien unzweifelhaft gesichert ist und diese Therapie wissenschaftlich anerkannt ist. Die offizielle Zulassung einer Substanz ist keine zwingende Notwendigkeit für die Kostenübernahme durch die Beihilfe. Da allerdings entsprechende Zulassungen durch die offizielle Zulassungsbehörde sowohl für Infliximab (Zulassung in Europa durch die EMEA) als auch für Etanercept (Zulassung in den USA durch die FDA) vorliegen, sichert dies den Anspruch auf die Kostenerstattung durch die Beihilfe zusätzlich ab.

Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 27.09.2003