Interleukin-6-Blockade - Eine interessante therapeutische Option auch bei systemischem Lupus erythematodes und juveniler rheumatoider Arthritis
Der neue IL-6-Blocker zeigt nach den Ergebnissen von klinischen Studien nicht nur eine gute Wirksamkeit bei der juvenilen rheumatoiden Arthritis einschließlich der systemischen Form, sondern läßt zumindest in einer Pilotstudie auch eine Wirksamkeit bei SLE vermuten.
Schon sehr weit fortgeschritten ist die Entwicklung von Roches und Chugais Tocilizumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen den Human-Interleukin-6-Rezeptor. Mit der Blockade von IL-6 wird ein Botenstoff gehemmt, der eine wesentliche Rolle im Krankheitsgeschehen bei entzündlich-rheumatischer Erkrankungen spielt.
Auf dem Jahreskongress des American College of Rheumatologie (ACR, der wissenschaftlichen Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen) in Washington wurden Studienergebnisse nicht nur zur Therapie verschiedener rheumatischer Erkrankungen mit dem Interleukin-6-Blocker Tocilizumab vorgestellt.
Neben einer offenen Multizenter-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei der Therapie der juvenilen chronischen Arthritis (JCA, juvenile rheumatoide Arthritis, JRA) wurden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur Therapie der systemischen Form der juvenilen chronischen Arthritis und eine Phase-I-Studie zur Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) präsentiert.
Juvenile chronische Arthritiden
In einer offenen japanischen Studie über 12 Wochen wurden 19 Kinder mit polyartikulärem (fünf oder mehr Gelenke) oder oligoartikulärem Verlauf der JRA mit 8 mg Tocilizumab pro Kg Körpergewicht behandelt.
18 der 19 Patienten wiesen eine deutliche und anhaltende Verbesserung der Beschwerden auf (30%, 50% und 70% Verbesserung eines krankheitsspezifischen Scores, s. Tabelle im Originalabstract).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen – überwiegend Infektionen des oberen Respirationstraktes. Außerdem wurde ein leichter Anstieg der Leberfunktionswerte und des Lipidstoffwechsels beobachtet.
Drei Kinder mussten wegen unerwünschter Wirkungen stationär behandelt werden: Zwei Kinder wegen einer Gastroenteritis, eines wegen sensorischer Störungen. Die Symptome klangen nach Therapie bzw. spontan wieder ab.
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie behandelten japanische Forscher Kinder mit systemischer juveniler Arthritis mit Tocilizumab. Bei diesen Kindern hatten orale Steroide nicht zu befriedigenden Ergebnissen geführt.
56 Kinder erhielten zunächst sechs Wochen lang 8 mg/Kg Tocilizumab intravenös appliziert. 43 Patienten erfüllten die Responder-Kriterien und wurden im Anschluss 12 Wochen lang doppelblind randomisiert mit der gleichen Tocilizumabdosis (N=20) oder Plazebo (N=23) behandelt.
Das Fieber bei den meisten der kleinen Patienten mit Fieberschüben sprach spontan auf die Therapie mit dem Antikörper an. Eine signifikante Verbesserung wurde auch bei einer Leukozytose, Thrombozytose, Anämie, erhöhtem C-reaktivem Protein und erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit beobachtet.
Bei vier (20%) der 20 Tocilizumab-Patienten und bei 19 (83%) der Plazebo-Patienten musste die Therapie abgesetzt werden, jedoch bei jeweils nur einem Patienten wegen unerwünschter Wirkungen.
Schlussfolgerung:
In Übereinstimmung mit den Studienergebnissen bei erwachsenen Patienten zeigte Tocilizumab auch bei jungen Patienten eine schnelle und signifikante Verbesserung der Symptome der juvenilen entzündlich rheumatischen Erkrankungen. Die Therapie wurde generell gut vertragen.
Link zu den Abstracts:
286/286. Efficacy and Safety of tocilizumab, an Anti-IL-6 Receptor Monoclonal Antibody, in Patients with Polyarticular or Oligoarticular Onset Juvenile Idiopathic Arthritis
Tomoyuki Imagawa, Masaaki Mori, Syuji Takei, Yoshifumi Kawano, Naomi Iwata, Mari Miyoshi, Takuji Murata, Norihiro Nishimoto, Tadamitsu Kishimoto, Shumpei Yokota
722. Rapid Improvement of Signs and Symptoms Associated with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA) by Interleukin-6 (IL-6) Blockade - Results from a Tocilizumab sJIA Phase III Clinical Trial
Shumpei Yokota, Tomoyuki Imagawa, Masaaki Mori, Syuji Takei, Yoshifumi Kawano, Naomi Iwata, Minako Tomiita, Mari Miyoshi, Yuko Aihara, Takuji Murata, Daiki Abukawa, Norihiro Nishimoto, Tadamitsu Kishimoto.
Systemischer Lupus erythematodes
Im Maus-Modell für den SLE sind die IL-6-Spiegel erhöht, und die Blockade von IL-6 reduziert die Krankheitsaktivität. Ein US-amerikanische Forscherteam ist daher davon ausgegangen, dass Tocilizumab auch beim SLE des Menschen positive klinische Effekte zeigt, und hat erste Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in einer offenen Phase-I Dosisfindungsstudie gesammelt.
16 Patienten mit einem leichten bis mittelschweren SLE erhielten zweiwöchentlich 12 Wochen lang drei verschiedene Dosierungen (2 mg/Kg, N=4, 4 mg/Kg, N=6, 8 mg/Kg, N=6) Tocilizumab. Abschließend wurden 8 Wochen lang weitere Daten zur Sicherheit und zur Aktivität des SLE erhoben.
Die Infusionen wurden gut vertragen. Bei einem Patienten traten zwei schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf: Eine akute Gastroenteritis während der Therapie und eine Nierenbeckenentzündung acht Wochen nach der letzten Infusion.
Ein anderer Patient bekam einen Herpes zoster, der auf eine antivirale Behandlung ansprach und nach Wiederaufnahme der Tocilizumab-Therapie nicht wieder auftrat. Es wurde ein signifikanter, dosisabhängiger Abfall der Neutrophilenzahl beobachtet, die sich nach Absetzen von Tocilizumab wieder normalisierte. Infektionen wurden in diesem Zusammenhang nicht gesehen.
Bei den 15 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, wurden auch Daten zur Wirksamkeit erhoben.
Die Akut-Pase-Proteine reagierten prompt und signifikant. Die Zahl der geschwollenen Gelenke verbessert sich bei allen betroffenen Patienten (N=7). Bei vier dieser Patienten klang die Gelenk-schwellung vollständig ab.
Eine signifikante Verbesserung wurde auch für die SLE-spezifischen Scores registriert.
Schlussfolgerung:
Tocilizumab wurde in dieser Pilotstudie gut vertragen, führte jedoch in höherer Dosierung zu einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten. Aufgrund des klinischen und serologischen Ansprechens bei diesen Patienten mit leichtem bis mäßig schwerem SLE befürworten die Autoren weitere Studien zur optimalen Dosierung und bei schwereren Krankheitsverläufen.
Link zum Abstract und weitere Literatur:
L20/500. Tocilizumab (Humanized Anti IL-6 Receptor Monoclonal Antibody) In Patients With Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Safety, Tolerability And Preliminary Efficacy
Gabor G. Illei, Cheryl Yarboro, Yuko Shirota, Edward Tackey, Larissa Lapteva3, Thomas Fleisher, James Balow, Peter Lipsky.
Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy in rheumatic diseases
Nakahara H, Nishimoto N
Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006 Dec;6(4):373-81
Tocilizumab: blockade of interleukin-6 signaling pathway as a therapeutic strategy for inflammatory disorders.
Paul-Pletzer K
Drugs Today (Barc). 2006 Sep;42(9):559-76
Interleukin-6 and rheumatic diseases.
Lipsky PE
Arthritis Res Ther. 2006;8 Suppl 2:S4. Epub 2006 Jul 28. Review
