Im Interview: Prof. Dr. Iris Löw-Friedrich (UCB Pharma GmbH)

Prof. Dr. Iris Löw-Friedrich, Chief Medical Officer und Mitglied des globalen Vorstandes des Biopharmaunternehmens UCB Pharma GmbH (Bildnachweis: UCB Pharma GmbH)

Das Interview führten Priv. Doz. Dr. med. H. E. Langer und
Dr. rer. nat. Barbara Missler-Karger am 7. Juni 2012 in Berlin.

rheuma-online (Langer): Frau Prof. Löw-Friedrich, Sie sind Chief Medical Officer und Mitglied des globalen Vorstandes des Biopharmaunternehmens UCB. Wir danken Ihnen sehr, dass Sie sich die Zeit genommen haben, um rheuma-online hier auf dem EULAR 2012 in Berlin für ein Interview zur Verfügung zu stehen. Wir Rheumatologen verbinden UCB in erster Linie mit einem wirkungsvollen Präparat zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis. Wir wissen alle, dass ein Teil unserer Patienten auf die bislang verfügbaren Therapiekonzepte nicht anspricht, und dort schließe ich die TNF-alpha-Blocker und weitere Substanzen aus der Gruppe der Biologika mit ein. Hat UCB eine Antwort auf dieses bisher ungelöste Problem der Rheumatologie?

Löw-Friedrich: Wir haben nicht die „goldene Lösung“ für jeden Patienten. Aber mit Certolizumab Pegol ist es möglich, sehr früh – innerhalb von 12 Wochen – zu erkennen, ob ein Patient in relevanter Weise auf die Therapie anspricht oder nicht. Generell können wir sagen: Wenn ein Patient innerhalb dieser Frist von 12 Wochen anspricht, dann hat er auch langfristig eine gute Chance, auf die Therapie anzusprechen, was sich anhand von Daten der Phase-III-Studien belegen lässt. Wir sagen aber umgekehrt auch sehr klar: Wenn ein Patient innerhalb dieser 12 Wochen kein „Responder“ ist, sollte die Therapie konsequent umgestellt werden. Da die aktuellen Richtlinien für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis die Remission als ultimatives Behandlungsziel definieren, verlangt dies eine entsprechend stringente Therapieanpassung. Certolizumab Pegol bietet dem behandelnden Arzt hier die Möglichkeit, innerhalb von 12 Wochen eine zuverlässige Behandlungsentscheidung zu treffen.

Darüber hinaus erhoffen wir uns, mit weiteren Molekülen in unserer Pipeline – etwa mit dem Interleukin-6-Antikörper Olokizumab – weitere potente, gut verträgliche Medikamente zu entwickeln, und damit im Sinne der Patienten zusätzliche Behandlungsalternativen anbieten zu können.

rheuma-online (Missler-Karger): Wird dieser IL-6-Antikörper subkutan oder intravenös verabreicht?

Löw-Friedrich: Der IL-6-Antikörper Olokizumab wird subkutan verabreicht. Er hat zudem einen anderen Wirkmechanismus als z. B. der IL-6-Antikörper Tocilizumab. Olokizumab verhindert die Bildung des aktiven Komplexes aus dem Zytokin IL-6 und seinem Rezeptor. Basierend auf präklinischen Daten könnte das auf eine höhere Potenz dieses Wirkmechanismus und damit des Antikörpers hinweisen. Ob sich das in erhöhter Wirksamkeit widerspiegelt, werden wir herausfinden, wenn im dritten Quartal dieses Jahres die Phase-II-Ergebnisse vorliegen.

rheuma-online (Langer): Wir freuen uns alle auf die Daten, die uns die Studien zu diesem spannend klingenden neuen Therapieansatz bringen werden. Aber Rheumatologie ist eben mehr als die Therapie der Rheumatoiden Arthritis. Eine Krankheitsgruppe, die in ihrer Bedeutung in der Vergangenheit wahrscheinlich ganz erheblich unterschätzt worden ist, ist die Gruppe der Spondyloarthritiden. Spondyloarthritiden sind nicht nur sehr viel häufiger als wir früher angenommen haben, sie gehen für die Betroffenen auch mit einer Krankheitslast einher, die der schweren Krankheitslast einer Rheumatoiden Arthritis in nichts nach steht. Die therapeutische Revolution in der Rheumatologie hat glücklicherweise auch die Spondyloarthritiden erreicht. Speziell möchte ich die zum Teil dramatischen Verbesserungen nennen, die schwerkranke Patienten durch die TNF-alpha-blockierenden Therapien erfahren haben. Aber leider gibt es eben auch bei den Spondyloarthritis-Patienten die Situation, dass ein Teil auf die bisherigen Therapien nicht oder nicht ausreichend anspricht. Hat UCB eine Vorstellung, wie diese therapeutische Lücke gefüllt werden kann?

Löw-Friedrich: Zum einen sind wir sehr froh, dass wir kürzlich eine Phase-III-Studie in der Indikation axiale Spondyloarthritis beendet haben. Das heißt, wir decken in dieser Studie das gesamte Patientenspektrum ab, von Patienten mit noch nicht radiologisch erkennbarer Spondyloarthritis bis hin zu Patienten mit Ankylosierender Spondylitis, bei denen sich dann auch die knöchernen Verbindungen in der Wirbelsäule zeigen. Es ist ein ganz wichtiges Anliegen, in diesen frühen Phasen der Erkrankung therapeutisch wirksam zu sein, da die Belastung des Patienten durch die Erkrankung auch schon in den frühen Stadien groß ist. Die Hoffnung ist, dass man durch ein frühzeitiges effektives Eingreifen einige der funktionalen schwerwiegenden Veränderungen verhindern kann.

Die Studie mit Certolizumab Pegol hat nun zunächst dessen Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt – und zwar sowohl in der Gesamtpopulation, als auch in den beiden Subpopulationen frühe Spondyloarthritis, die radiologisch noch nicht fassbar ist, und Ankylosierende Spondylitis. Das ist im Augenblick unser Beitrag, wobei eine Zulassung von Certolizumab Pegol für diese Indikation jedoch noch aussteht. Derzeit analysieren wir die 24-Wochen-Daten. Die Studie wird insgesamt über zwei Jahre laufen, so dass wir hoffentlich auch langfristig sehen werden, was man mit einer effizienten, frühzeitigen Therapie für die Patienten bewirken kann.

Zum Thema Therapieversager können wir im Augenblick noch nicht viel sagen. Wir forschen aber intensiv im Rahmen von offenen Erweiterungsstudien zur Frage, warum Patienten nicht angesprochen haben und auf welche Therapien sie möglicherweise stattdessen ansprechen. Hier fehlen uns momentan noch die Daten.

rheuma-online (Missler-Karger): Sehen Sie denn auch einen Einfluss von Certolizumab Pegol auf die Ankylosierung der Wirbelsäule?

Löw-Friedrich: Derzeit liegen uns erst die 24-Wochen-Daten vor, weswegen eine Prognose an dieser Stelle verfrüht wäre. Konkrete radiologische Daten werden wir nach einem Jahr auswerten können.

rheuma-online (Missler-Karger): In der Pressekonferenz zum EULAR Kongress mit Prof. Joachim Sieper ging es um den Einsatz von TNF-alpha-Blockern bei Spondyloarthritiden generell. Er sagte, das Problem sei, dass der Einfluss der TNF-alpha-Blocker auf die Osteoblasten nicht gegeben sei. Und deshalb sah er die Therapie der Ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Inhibitoren kritisch. Daher seien die NSAR die Mittel der Wahl.

Löw-Friedrich: Die Diskussion darüber wird sich an den dazu erzeugten Daten orientieren, sobald uns diese vorliegen. Das Thema ist hochspannend und wir sind sehr glücklich, dass wir in diese frühen Phasen der Erkrankung mit Certolizumab Pegol eingestiegen sind.

rheuma-online (Langer): Lassen Sie mich trotzdem noch einmal nachfragen: Warum sehen Sie jetzt die neue therapeutische Option in einem weiteren TNF-alpha-Blocker, denn mit vier für die Spondyloarthritis zugelassenen Substanzen haben die Rheumatologen in dieser Indikation doch eigentlich ein sehr umfangreiches therapeutisches Arsenal. Warum gehen Sie nicht bei der Spondyloarthritis – genau wie bei der RA – einen vollkommen neuen Weg, bzw. suchen ein vollkommen neues Wirkprinzip, wie Sie es uns bei der RA ja mit der vollkommen neuen Wirksubstanz dargelegt haben?

Löw-Friedrich: Im Moment beziehen sich die Zulassungen der bestehenden TNF-Antikörper nur auf die Ankylosierende Spondylitis – rein regulatorisch gab es den Weg für die Gesamtpopulation der Spondyloarthritis bislang nicht. UCB wird eines der ersten Unternehmen sein, die diesen Weg beschreiten. Insofern glauben wir schon, dass wir einen innovativen Ansatz gefunden haben, indem wir die frühe Phase der Erkrankung anvisieren. (Für Adalimumab gibt es seit dem 31.7.2012 in der EU eine Zulassung für die Indikation ‚schwere Spondyloarthritis‘-Anm. d. Redaktion)

rheuma-online (Langer): Um das noch einmal zu sagen: Das Neue, gegenüber dem, was Sie bis jetzt haben, wäre dann, eine Zulassung für die frühe Spondyloarthritis zu erhalten…

Löw-Friedrich: …das sind unsere Erwartungen…

rheuma-online (Langer): …wenn es denn so käme. Also die Absicht ist, die frühe Spondyloarthritis und nicht den etablierten Morbus Bechterew zu behandeln, sondern die Vorphase, bis es ein Morbus Bechterew wird. Habe ich das so richtig verstanden?

Löw-Friedrich: Die Erwartung an die Zulassung ist, dass sie die Gesamtpopulation der Erkrankung abdecken wird. Das innovative Element ist die Behandlung in der frühen Phase mit der Hoffnung, dass diese frühzeitige Intervention die Spätstadien der Erkrankung verzögern oder sogar verhindern wird.

rheuma-online (Langer): Frau Prof. Löw-Friedrich, seltener als Rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritiden ist der Systemische Lupus Erythematodes. Auch bei dieser schweren, zum Teil lebensbedrohlichen immunologischen Systemerkrankung hat es in den letzten Jahren bahnbrechende therapeutische Fortschritte gegeben, nicht zuletzt auch durch neue grundlegende Erkenntnisse zur Krankheitsursache. Wo steht UCB jenseits von Rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritiden mit Blickrichtung auf die neuen pathogenetischen Vorstellungen zum SLE, und gibt es bereits Anstrengungen, die neuen Ideen zur Krankheitsursache in neue Behandlungsoptionen umzusetzen?

Löw-Friedrich: Derzeit befinden sich zwei Moleküle zur Behandlung des Systemischen Lupus Erythematodes in der Entwicklung von UCB. Am weitesten fortgeschritten ist der monoklonale Antikörper Epratuzumab, ein CD22-Blocker. CD22 ist ein Oberflächen-Antigen auf B-Zellen. Wir wissen, dass B-Zellen in der Pathogenese und vor allem auch in der Aufrechterhaltung der Krankheitsaktivität beim SLE eine wichtige Rolle spielen. Wie nun das CD22 im Kontext SLE und wie genau seine Blockade wirkt, erforschen wir noch. Was wir dabei sehen, ist eine Reduktion der B-Zellen in vivo, aber keine Depletion. Es gibt ja andere Wirkmechanismen, die zu einer Depletion führen. Wir gehen also davon aus, dass Epratuzumab eher eine immunmodulierende Aktivität hat. Was mich überzeugt, sind die klinischen Daten, die wir in der Phase II gesehen haben. Das zweite therapeutische Prinzip, das wir für SLE entwickeln, ist die Hemmung des CD40Liganden, wobei sich der CD40Ligand-Antikörper bislang noch in Phase I befindet. Das CD40 ist wichtig im Zusammenspiel von B- und T-Zelle. Das heißt, wir konzentrieren uns nicht nur auf die B-Zell-vermittelte Immunität und die daraus erwachsenden Störungen der Immunantwort, sondern schauen auch in Richtung T-Zelle. Hier wäre es aber sicher noch zu früh, um über eine konkrete Wirksamkeit dieses Antikörpers zu sprechen.

rheuma-online (Langer): Das hört sich ganz spannend an. Gerade die Kooperation zwischen B-Zelle und T-Zelle ist sicherlich ein ganz neuer Ansatz und ein ganz neuer Weg. Ich bin sehr gespannt, was wir dazu noch hören werden.

Löw-Friedrich: Eine ganz aufregende Geschichte! Es wird aber noch ein bisschen dauern, bis wir hierzu Ergebnisse präsentieren können.

rheuma-online (Missler-Karger): Können Sie noch etwas zur Phase II des CD22-Antikörpers berichten?

Löw-Friedrich: Hinsichtlich des monoklonalen Antikörpers Epratuzumab haben wir die EMBLEM-Studie mit ca. 220 Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, entweder zu Placebo oder zu verschiedenen Dosierungen mit Epratuzumab. Zur Auswertung gab es einen kombinierten Responder-Index, der zum Teil auf den Indizes BILAG und SLEDAI sowie auf der Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt beruht. Nach 12 Wochen unter Placebo konnten wir in diesem kombinierten Index eine Ansprechrate von ca. 20% feststellen. Demgegenüber standen in den besten aktiven Gruppen von Epratuzumab Ansprechraten zwischen 40 und 45%, also eine sehr, sehr deutliche Separierung von Placebo und Verum, und das schon nach 12 Wochen. Wenn Sie sich das im longitudinalen Verlauf der Antwort anschauen, zeichnet sich auch zu diesem Zeitpunkt noch kein Plateau ab, sodass wir auf weitere Wirksamkeit bei fortgesetzter Therapie hoffen.

rheuma-online (Missler-Karger): Das heißt, die Wirksamkeit würde im Zeitverlauf immer noch weiter zunehmen. Das wäre natürlich großartig.

Löw-Friedrich: Das ist unsere Hoffnung. Das Studienprogramm der Phase III, EMBODY, setzt sich sozusagen aus viermal diesen 12 Wochen zusammen. Wir haben die beiden besten Dosierungen aus der Phase II in die Phase III übernommen. Die Probanden bekommen in den ersten 4 Wochen entweder einmal pro Woche 600mg Epratuzumab oder einmal alle 2 Wochen 1200mg, also kumulativ die gleiche Dosis. Danach folgen 8 Wochen Therapiepause, dann fängt der Zyklus wieder von vorne an. Das Spannende in Phase III ist immer die Frage nach den Ergebnissen und der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Sie wissen ja: Spätphase-Entwicklungen bei SLE sind eine ganz riskante und schwierige Angelegenheit. Sie haben eine Erkrankung vor sich, die fluktuiert und nicht stabil ist. Zudem existieren immer noch keine optimalen Instrumente zum Messen der Krankheitsaktivität.

rheuma-online (Langer): Und es ist zusätzlich noch eine sehr heterogene Population. Das ist das Problem von allen, die Studien zum Lupus durchführen.

Löw-Friedrich: Zumal die beiden Phase-III-Studien sehr große Patientenpopulationen beinhalten. Während die Phase II 220 Patienten umfasste, sind es jetzt insgesamt knapp 1.600 an ca. 300 Kliniken weltweit. Das ist natürlich auch noch mal ein Element von Heterogenität, das da ins Spiel kommt…

rheuma-online (Langer): …und eine große Herausforderung für das Studienmanagement.

Löw-Friedrich: In der Tat. Wir haben uns beim Studiendesign der Phase II stark darauf konzentriert, aus vorherigen Studien zu lernen und Korrekturen anzubringen, wo es nötig war. Die Ergebnisse waren sehr überzeugend, das gibt uns recht. Die jetzige Herausforderung besteht darin, diesen Erfolg in der Phase III zu replizieren. Das ist uns allen sehr bewusst, und wir arbeiten täglich daran, die Qualität, die wir uns wünschen, zu halten.

rheuma-online (Langer): Lassen Sie uns zum Abschluss einen großen Schwenk machen zur Osteoporose. Vielfach in diese Brisanz noch gar nicht wahrgenommen, gehört die Osteoporose bereits jetzt zu den großen Herausforderungen nicht nur der Rheumatologie, sondern auch des Gesundheitssystems und der Gesellschaft insgesamt. Wirbelkörperbrüche und Schenkelhalsfrakturen führen nicht nur zu einem massiven Verlust an Lebensqualität, sondern können für die Betroffenen zum Teil den gesamten Lebensentwurf für einen unbeschwerten Lebensabend zerstören. Als Stichworte möchte ich chronische Schmerzen nennen, dauerhafte Behandlungen mit z.T. sehr starken Schmerzmitteln, Verlust an Selbstständigkeit, Pflegebedürftigkeit und nicht zuletzt auch eine erhöhte Sterblichkeitsrate. Rheumatologen nehmen UCB im Bereich der Osteologie bislang noch nicht wirklich wahr. Wenn man auf Ihre Pipeline schaut, entdeckt man aber, dass Ihr Engagement weit über die entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen hinaus geht und speziell Osteoporose zu den Krankheitsbildern gehört, die im Fokus neuer therapeutischer Entwicklungen von UCB stehen. Können Sie uns dazu vielleicht noch einige Informationen geben?

Löw-Friedrich: Das ist ein ganz spannendes Thema und ein wirkliches wissenschaftliches Abenteuer. Im Süden Afrikas existiert eine sehr kleine Population von Patienten, die sich durch außergewöhnlich starke, dichte Knochen auszeichnen, was durch ein lebenslanges Aufbauen von Knochenmasse hervorgerufen wird. Forscher von Celltech (heute UCB) fanden heraus, dass es eine Veränderung in einem einzigen Gen, dem so genannten SOST-Gen, gibt. Dieses Gen wird inaktiviert, wodurch ein einziges Protein nicht mehr gebildet wird - das Sclerostin. Unsere Wissenschaftler haben sich gesagt, wenn die Abwesenheit von Sclerostin bei diesen Sklerosteose-Patienten bedeutet, dass sie lebenslang qualitativ hochwertigen Knochen bilden, muss man doch auch mit unserer Antikörpertechnologie einen Weg finden, Sclerostin zu hemmen. Alle bisher erhobenen Daten stützen die Hypothese vom Knochenaufbau durch Hemmung dieses speziellen Proteins. Derzeit stehen wir mit unserem Partner AMGEN am Anfang einer Phase-III-Studie, und bislang weisen alle Daten auf die Möglichkeit hin, durch Sclerostin-Antikörper Knochen aufzubauen. Das wäre natürlich eine Revolution in der Therapie der Osteoporose. Auch wenn es sich momentan noch um eine Hypothese handelt, spricht derzeit nichts gegen sie, und die Phase III, um diese Hypothese letztendlich zu verifizieren, läuft gerade.

rheuma-online (Langer): Dass das definitiv eine Revolution ist, nehme ich auch so wahr, weil es ein völlig anderer Therapieansatz ist als die Therapieansätze, die jemals bei der Therapie der Osteoporose verfolgt worden sind. Was ich auch schön finde, ist, dass es letztendlich eine klinische Beobachtung war, die den Anstoß gegeben hat. Ich glaube, das ist etwas, was wir auch lernen können: Was ganz wichtig ist, dass wir auch Biotechnologie haben, die uns später in der Endstrecke diese Produkte herstellt, aber dass wir am Anfang immer noch sehr wachsam sein müssen, was wir klinisch sehen, denn es sind sehr, sehr viele Entwicklungen, die bahnbrechend waren, letztendlich aus der Beobachtung entstanden aus der Klinik heraus. Ich glaube, dass wir das bei dem Hype, den wir ja verbinden mit Biotechnologie, nicht vergessen dürfen, dass das der andere Teil der Forschung ist, dass Menschen genau hinschauen, eine tolle Idee haben und dann aus dieser tollen Idee eine tolle therapeutische Option machen. Ich würde mich sehr freuen, wenn Sie bei diesem Abenteuer Erfolg haben, und dass das Abenteuer für Sie nicht Abenteuer allein sein wird, sondern ein Segen für unsere Patienten.

Löw-Friedrich: Ich danke Ihnen ganz herzlich. Ich hoffe, dass Sie Recht behalten, drücken Sie uns weiterhin die Daumen. Der Patient steht bei uns im Zentrum unseres Handelns. Wir tun alles, was in unserer Macht steht, um einem ganz neuen Therapieprinzip zum Durchbruch zu verhelfen.

rheuma-online (Langer): Frau Prof. Löw-Friedrich, wir danken Ihnen ganz herzlich für dieses Gespräch.