EULAR 2011: Ergebnisse der ORAL Sync-Studie - Tofacitinib reduziert Symptomatik und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei RA
Auf dem 12. Annual Congress of the European League Against Rheumatism (EULAR) in London wurden Ergebnisse der ORAL Sync-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tofacitinib bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt. Die Daten zeigen bei Patienten mit moderater bis schwerer Rheumatoider Arthritis sowohl eine Reduktion der Symptome als auch eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, und das bereits innerhalb der ersten beiden Wochen nach Behandlungsbeginn.
Der oral anzuwendende Inhibitor der Janus-Kinase (JAK) Tofacitinib (CP-690.550) befindet sich zurzeit in der klinischen Prüfung bei Patienten mir Rheumatoider Arthritis. Nachdem Pfizer bereits erste grundlegende Erkenntnisse aus der Phase-III-Studie ORAL Sync (OralRheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs) vorgestellt hat, konnten nun auf dem diesjährigen EULAR Kongress detaillierte Ergebnisse dieser Untersuchung präsentiert werden.
„Die Resultate der ORAL Sync-Studie sind viel versprechend. Tofacitinib zeigte in Kombination mit einer Basistherapie aus herkömmlichen DMARDs eine klinisch bedeutsame Reduktion der RA-Symptome, die im Vergleich zu Placebo für beide Dosierungen ab der zweiten Therapiewoche statistisch signifikant war“, kommentierte Privatdozent Dr. Peter-Andreas Löschmann, medizinischer Direktor des Geschäftsbereichs Specialty Care bei Pfizer, die Studienergebnisse.
ORAL Sync: Studiendesign und Ergebnisse
In die nun abgeschlossene zwölfmonatige Phase-III-Studie sind 792 Patienten mit moderater bis schwerer, aktiver RA eingeschlossenen worden. Zuvor hatten diese Patienten auf eine Therapie mit herkömmlichen oder biologischen DMARDs nur unzureichend angesprochen.
Sie wurden in drei Studienarme randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, 10 mg Tofacitinib oder Placebo in Kombination mit einer herkömmlichen Basistherapie aus DMARDs einschließlich Methotrexat (MTX).
Ab dem dritten Monat wurden Non-Responder aus dem Placebo-Arm entweder einer Therapie mit zweimal täglich Tofacitinib 5 mg oder 10 mg zugeführt, ebenso ab dem sechsten Monat auch die anderen Placebo-Patienten.
In der ORAL Sync-Studie konnten die primären Studienendpunkte zur Wirksamkeit erreicht werden, was zum einen durch die statistisch signifikanten Veränderungen hinsichtlich der Reduktion der RA-Symptome im Vergleich zu Placebo gezeigt werden konnte. Hierzu wurden nach einem halben Jahr die ACR20-Ansprechraten bestimmt.
Zum anderen verbesserte sich die körperliche Funktionsfähigkeit, was durch die Bestimmung der Differenz im HAQ-DI nach drei Monaten und im Erreichen der DAS 28-4(BSG) von <2,6 (DAS-definierte Remission) nach sechs Monaten dokumentiert werden konnte (siehe Tabelle 1). Das Einsetzen der Wirkung, dokumentiert durch statistisch signifikante Unterschiede des ACR20-Ansprechens oder des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo, wurde in der zweiten Woche beobachtet.
In der ORAL Sync-Studie war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) in allen Behandlungsarmen während der ersten drei Monat vergleichbar. Auch danach änderte sich die Inzidenz dieser Ereignisse nicht.
Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von UEs war in den Tofacitinib-Gruppen während der ersten sechs Monate höher (s. Tabelle 2). Die Mehrzahl der UEs war leicht. Am häufigsten wurden während der gesamten Studiendauer UEs in der Klasse der Infektionen genannt.
Schwere infektiöse Ereignisse (SIEs) wurden in den ersten drei Monaten bei zwei Patienten aus der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg und bei vier Patienten aus der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib berichtet sowie während der Monate drei bis sechs von jeweils einem Patienten, die von Placebo auf 5 mg bzw. von Placebo auf 10 mg Tofacitinib zweimal täglich umgestellt wurden.
Es traten vier Todesfälle, von denen einer in Zusammenhang mit der Studienmedikation gebracht wurde, sowie vier opportunistische Infektionen auf (alle Ereignisse fanden in den Tofacitinib-Behandlungsarmen statt).
Unter den Patienten, die Tofacitinib erhielten, wurden dosisabhängige Abfälle der mittleren Zahl der Neutrophilen sowie Anstiege des mittleren LDL, HDL und des Gesamtcholesterins beobachtet.
Die meisten Fälle von Neutropenien waren leicht und es gab keine lebensbedrohlichen Neutropenien. Die Veränderungen bei den Neutrophilen und den Lipidwerten wurden in den ersten 3 Monaten beobachtet und stabilisierten sich danach. Transaminasenanstiege und leichte Anstiege des Serumkreatinins wurden ebenfalls beobachtet.
“Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der ORAL Sync-Studie bestätigen, dass Tofacitinib als orale Therapieoption für Patienten mit RA, die unzureichend auf eine herkömmliche Basistherapie mit DMARDs ansprechen, geeignet sein könnte“, resümierte Löschmann.
Informationen zum JAK-Inhibitor Tofacitinib
Tofacitinib ist ein neuartiger, oral anzuwendender Hemmstoff der Janus-Kinasen (JAK), der sich derzeit in der klinischen Prüfung befindet. Als target-spezifischer Immunmodulator ist Tofacitinib für die krankheitsmodifizierende Therapie bei aktiver RA vorgesehen.
Über 4.000 RA-Patienten sind im Verlauf des klinischen Studienprogramms mit Tofacitinib bis heute behandelt worden. Im Gegensatz zu anderen modernen Arzneimitteln zur Behandlung der RA, die gegen extrazelluläre Targets wie proinflammatorische Zytokine gerichtet sind, verfolgt Tofacitinib ein neuartiges Wirkprinzip: Es greift direkt in die intrazellulären Signalwege ein, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind.
Mit dem Phase-III-Studienprogramm ORAL untersucht Pfizer Tofacitinib derzeit weltweit an 350 Zentren in 35 Ländern. Das ORAL-Programm beinhaltet fünf abgeschlossene grundlegende Studien sowie eine laufende Phase-III-Studie.
Darüber hinaus prüft Pfizer den oralen Wirkstoff in einer offenen Langzeitstudie sowie auch in anderen Indikationen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sowie bei Nierentransplantationen. Zur topischen Anwendung wird Tofacitinib ebenfalls bei Plaque-Psoriasis und beim Syndrom des trockenen Auges geprüft.
Quelle: Pressemitteilung Pfizer Pharma GmbH, Stefanie Bockwinkel Unternehmenskommunikation
Literatur und Links
EULAR 2011 - LB0005 TOFACITINIB (CP-690,550), AN ORAL JAK INHIBITOR, IN COMBINATION WITH TRADITIONAL DMARDS: PHASE 3 STUDY IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS WITH INADEQUATE RESPONSE TO DMARDS
J. Kremer 1,*, Z.-G. Li 2, S. Hall 3, R. Fleischmann 4, M. Genovese 5, E. Martin-Mola 6, J. Isaacs 7, D. Gruben 8, G. Wallenstein 8, S. Krishnaswami 8, S. Zwillich 8, T. Koncz 8, R. Riese 8, J. Bradley 8
Abstract
Weitere Informationen zu Tofacitinib bei rheuma-online:
Montag, 06.12.2010
ACR 2010 - Der Hemmer der Janus-Kinase Tasocitinib bei RA
Dienstag, 21.07.2009
Überprüfung eines neuen Wirkprinzips: Hemmung der Januskinase (JAK) bei Patienten mit aktiver RA
