EMEA empfiehlt die Zulassung von Enbrel zur Therapie der Psoriasis

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), das wissenschaftliche Kommittee der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA (European Medicines Agency) hat in seiner Sitzung vom 29. Juli 2004 empfohlen, den TNF-alpha-Blocker Etanercept (Handelsname Enbrel) in den Ländern der Europäischen Union für die Therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis zuzulassen. In derselben Sitzung erfolgte auch die Zulassungserweiterung für Infliximab (Remicade) für die Therapie der Psoriasis-Arthritis.

Bereits Anfang Juli 2004 war die Zulassung für Enbrel zur Therapie der Haut-Psoriasis in den Vereinigten Staaten durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) erfolgt.

Enbrel war bislang in den USA und in Europa bereits für die Therapie der Psoriasis-Arthritis zugelassen. Enbrel war damit bis dahin der einzige TNF-alpha-Blocker, der für diese Anwendung zugelassen war. Mit der Zulassung für die Therapie der Hautmanifestationen ist Enbrel weltweit derzeit der einzige TNF-alpha-Blocker, für den es eine Zulassung sowohl für die Haut-Psoriasis als auch für die Psoriasis-Arthritis gibt und bei dem die Zulassung nicht nur die Behandlung mittelschwerer und schwerer, progredienter Verlaufsformen der Psoriasis an den Gelenken, sondern zugleich auch entsprechend schwerer Manifestationen an der Haut abdeckt.

Die grundlegenden klinischen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Enbrel bei der Therapie der Psoriasis stammen aus zwei großen, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-3-Studien, in die insgesamt mehr als 1.200 Erwachsene mit Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden. In beiden Studien kam es unter der Therapie mit Enbrel zu einer raschen und im Vergleich zu Placebo signifikanten Verbesserung der Hautmanifestationen und zu einer Verbesserung in den Lebensqualitäts-Scores.

Studie 1

Die erste Studie wurde in den Vereinigten Staaten an 652 Patienten durchgeführt. Die Behandlung wurde in 4 Therapiearmen durchgeführt. In der ersten Gruppe erhielten die Patienten 50 mg Enbrel zweimal pro Woche, in der zweiten Gruppe 25 mg Enbrel zweimal pro Woche, in der dritten Gruppe 25 mg Enbrel einmal pro Woche und in der 4. Gruppe Placebo.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Verbesserung der psoriatischen Hauterscheinungen und wurde über den Prozentsatz der Patienten in jedem Therapiearm definiert, der eine mindestens 75%-Verbesserung im sogenannten PASI-Index erzielte (PASI 75). Der PASI-Index (Psoriasis Area and Severity Index) ist ein validiertes  dermatologisches Instrument, in das sowohl die Fläche als auch der Schweregrad der Hautläsionen eingeht.

Nach 12 Wochen erreichten 49 % aus der ersten Gruppe (Enbrel 50 mg zweimal wöchentlich) ein PASI 75–Ansprechen, verglichen mit 34%, 14% und 4% in den übrigen  Gruppen (Enbrel 25 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich und Placebo).

Alle 3 Behandlungsstrategien mit Enbrel waren statistisch der Behandlung mit dem unwirksamen Placebo-Präparat überlegen.

Nach der ersten Behandlungsphase von 12 Wochen wurde dann auch die Placebo-Gruppe mit Enbrel behandelt. Die Patienten erhielten dieselbe Dosis wie die zweite Gruppe, d.h.  25 mg zweimal wöchentlich.

Im weiteren Verlauf der Studie verbesserte sich der Hautbefund in allen 4 Gruppen. So wurde nach 24 Wochen bei 44 % der Patienten, die mit Enbrel 25 mg zweimal pro Woche behandelt wurden, eine 75% Verbesserung im PASI-Index erreicht (44% PASI 75-Response).

Diese Studie umfaßte eine anschließende Nachbeobachtungsphase derjenigen Patienten, die nach 24 Wochen ein mindestens 50%-Ansprechen im PASI erzielt hatten. Die Behandlung mit Enbrel wurde bei diesen Patienten beendet und der Verlauf kontrolliert. Dabei sollte der Anteil der Patienten ermittelt werden, bei denen es nach Absetzen von Enbrel zu einem Schub der Hautpsoriasis kam. Ein solcher Rebound wurde als ein Anstieg des PASI-Scores auf über 150% des Ausgangswertes vor Therapiebeginn mit Enbrel definiert. Außerdem sollte der Zeitpunkt des Rezidivs erfasst werden. Als Rezidiv wurde dabei bewertet, wenn mehr als die Hälfte der Verbesserung wieder verlorengegangen war, die im Behandlungszeitraum zwischen Therapiebeginn und Woche 24 erreicht worden war.

In der Nachbeobachtungsphase nahmen die Symptome der Psoriasis wieder zu. Der Zeitpunkt eines Rückfalls (d.h. eines Rezidivs nach der genannten Definition) betrug im Median 3 Monate, d.h. die Hälfte der Patienten erlitten in diesem Zeitraum nach Absetzen von Enbrel ein Rezidiv.

Das Eintreten eines Psoriasis-Schubes im Sinne des oben definierten Rebounds wurde nach Absetzen von Enbrel nicht beobachtet. Ebenso kam es zu keinen anderen, mit der Psoriasis im Zusammenhang stehenden, krankheitsbedingten schweren Nebenwirkungen.

Das Studienprotokoll beinhaltete die Wiederaufnahme der Enbrel-Therapie in einer Untergruppe von Patienten, bei denen es unter der Enbrel-Behandlung innerhalb der ersten 12 Wochen zu einer mindestens 50% Verbesserung im PASI-Index gekommen war (PASI 50-Response).

Insgesamt 297 Patienten, die dieses Kriterium erfüllten, wurden nach Eintreten des Rückfalls über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen erneut in einem geblindeten Design therapiert. Dabei konnte die Wirksamkeit von Enbrel mit Wiederaufnahme der Behandlung reproduziert werden. Für die Gruppe von 73 Patienten, die initial Enbrel 25 mg zweimal pro Woche erhalten hatten und darunter nach 12 Wochen eine durchschnittliche Verbesserung im PASI-Score von 6.0 erzielten, betrug die Verbesserung in diesem Score 6.2 im zweiten Behandlungsabschnitt (12 Wochen erneute Therapie mit 25 mg Enbrel zweimal pro Woche nach Eintreten des Rezidivs nach Absetzen von Enbrel).

In der Studie wurde außerdem die Verbesserung der Lebensqualität gemessen. Dazu wurde der Dermatologische Lebensqualitäts-Index verwendet (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Dieses patientenbezogene Instrument fragt ab, in welchem Ausmaß die Hautproblematik Aspekte des täglichen Lebens wie die zwischenmenschlichen Beziehungen, die berufliche Tätigkeit oder die Schule beeinträchtigt.

Die Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, berichteten über eine erhebliche Verbesserung ihrer Lebensqualität. Dabei kam es gegenüber Placebo bereits in der zweiten Behandlungswoche zu einer signifikanten Verbesserung. Nach 12 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert erhebliche und signifikante Verbesserung in allen drei mit Enbrel behandelten Therapiegruppen.

Studie 2

Die zweite zulassungsrelevante Phase-3-Studie umfasste einen initialen Therapiezeitraum von 12 Wochen, in dem 583 Patienten mit mittelschwerer bis schwergradiger Plaque-Psoriasis zunächst in einem randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Design entweder mit Etanercept in der Dosierung von 2x50 mg pro Woche (194 Patienten), mit Etanercept in der Dosierung von 2x25 mg pro Woche (196 Patienten) oder mit Placebo (193 Patienten) behandelt wurden.

Nach diesen 12 Wochen schloß sich eine offene Behandlungsphase an, in der alle Patienten 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich über einen Therapiezeitraum von insgesamt 48 Wochen erhielten.

Der primäre Studienendpunkt wurde auch in dieser Studie über das Erreichen einer mindestens 75% Verbesserung im PASI definiert (Prozent von Patienten mit PASI 75 nach 12 Wochen). 49% der Patienten in der Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg Enbrel erreichten dieses Studienziel gegenüber 24% der Patienten, die initial mit zweimal 25 mg Enbrel pro Woche behandelt wurden, und 3 Prozent der Patienten aus der Placebo-Gruppe.

Im weiteren Behandlungsverlauf erhöhte sich im Zeitraum von 12 auf 24 Wochen in der ersten Gruppe auch unter der reduzierten Dosis von nun 2x25 mg Enbrel pro Woche der Anteil von Patienten mit einer PASI 75-Response von 49% auf 55%. 77% dieser ursprünglich auf 2x50 mg Enbrel pro Woche randomisierten Patienten konnten über die nächsten 36 Wochen, d.h. über den gesamten Studienzeitraum von 48 Wochen die ursprünglich mit der höheren Anfangsdosis erzielte PASI 75-Response auch unter der reduzierten Dosis von 2x25 mg wöchentlich aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die gleich von Anfang an mit 2x25 mg Enbrel pro Woche behandelt worden waren, verbesserte sich im Zeitraum von Woche 12 auf Woche 24 der Prozentsatz mit einem PASI 75-Ansprechen von 34% auf 45%.

Auch in dieser Studie wurde die Auswirkung der Therapie auf die Lebensqualität gemessen. Verwendet wurde wie in der ersten Studie der "Dermatology Life Quality Index" DLQI. Die Therapie mit Etanercept führte zu einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität. Die initial mit wöchentlich 2x50 mg dosierten Patienten gaben hier nach 12 Wochen eine durchschnittliche Verbesserung von 70% im DLQI an, die Patienten unter einer Enbrel-Dosis von anfangs 2 x 25 mg pro Woche berichteten über eine Verbesserung von 65%, verglichen mit einer Verbesserung von durchschnittlich nur 6% in der Placebo-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen traten die günstigen Therapieeffekte bereits nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen ein.

Die Verträglichkeit von Enbrel war in beiden Studien gut. Die Häufigkeit und Art von unerwünschten Ereignissen entsprachen den Erfahrungen mit Etanercept aus früheren Studien zu anderen Indikationen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe Reaktionen an der Einstichstelle und Kopfschmerzen. Außerdem wurden relativ häufig Infektionen der oberen Atemwege registriert. Die Häufigkeit war bei den mit Enbrel behandelten Patienten aber nicht größer als in der Placebo-Gruppe.