Die Rallye geht weiter: Atacicept ist der nächste Kandidat unter den Biologicals der dritten Generation
Atacicept ist ein Fusionsprotein, das die Zellfunktion und Überlebensdauer von B-Zellen reguliert, und fällt damit unter die B-Zell-gerichteten Therapieansätze. Erste Daten einer klinischen Ib-Studie zeigen eine gute Verträglichkeit und stützen die Annahme, daß es bei der Therapie von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis wirksam ist.
Auf dem ACR2006 Kongress in Washington wurden weitere Medikamenten-Neuentwicklungen zur Therapie rheumatischer Erkrankungen vorgestellt, die man als Biologicals der dritten Generation bezeichnen könnte.
Dabei setzt ein Teil dieser Substanzen im Kern auf bereits bekannte und bewährte Therapieprinzipien auf, z.B. B-Zell-gerichtete Strategien, und modifiziert nur den therapeutischen Angriffspunkt. Dazu gehört das Fusionsprotein Atacicept.
Atacicept (in der Vergangenheit als TACI-Ig bekannt) ist ein Fusionsprotein, das aus dem extrazellulären Anteil des TACI-Rezeptors besteht, der an die Fc-Domäne von menschlichem IgG angekoppelt wurde.
TACI (Transmembrane Activator and CAML-interactor) ist ein auf der B-Zelle liegender Rezeptor, über den der B-Zelle durch das Andocken von BlyS (B-lymphocyte Stimulator) und APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) ein Überlebenssignal vermittelt wird.
Atacicept ist ein löslicher TACI-Rezeptor und bindet BlyS und APRIL. Im Ergebnis wirkt Atacicept damit als Antagonist dieser beiden Faktoren, die beide die B-Zell-Funktion und die Überlebensdauer von B-Zellen regulieren und damit eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Chronifizierung von Autoimmunprozessen spielen.
Die Firmen Zymogenetics und Merck-Serono haben im Dezember 2006 angekündigt, dass sie mit einer Phase-II Studie zur Prüfung von Wirksamkeit und Sicherheit von Atacicept bei RA-Patienten beginnen. Diese Studie ist Teil eines groß angelegten Programms an klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis.
Die auf dem ACR2006 vorgestellten Daten einer Phase-Ib Studie haben gezeigt, daß Atacicept über das Potenzial für eine erfolgreichen Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) verfügt.
Methodik:
In diese doppelblinde, plazebokontrollierte Studie wurden 73 Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA einbezogen. Sechs Patientengruppen erhielten aufsteigende Dosen Atacicept - entweder als einzelne subkutane Injektion oder als Mehrfachinjektionen.
Daten zum Immunstatus nach einer Immunisierung gegen Tetanus und Diphterie wurden vor und nach der Behandlung mit Atacicept miteinander verglichen.
Zusätzlich zu dem Standardsicherheitsprogramm wurden weitere definierte Parameter ermittelt: An Atacicept bindende Antikörper, Lymphozyten, Monozyten und NK-Zellen, zirkulierende Immunglobuline, anti-citrullinierte Peptide (anti-CCP) und Rheumafaktoren. Außerdem wurden pharmakokinetische Messgröße
n von Atacicept und des Atacicept-BLyS Komplexes im Serum errechnet.Die Krankheitsaktivität wurde mit Hilfe der ACR20 und DAS28 Scores ermittelt.
Ergebnisse:
Es wurden keine signifikanten, durch die Behandlung hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Keiner der Patienten entwickelte Antikörper gegen Atacicept. Auch der durch eine Immunisierung gegen Tetanus oder Diphterie bewirkte Immunstatus wurde durch Atacicept nicht verändert.
Die Pharmakokinetik für Atacicept war nicht linear und für den gesamten untersuchten Dosisbereich konsistent. Die Halbwertszeit betrug zwischen 25 und 63 Tagen.
Atacicept konnte auch in den entzündeten Gelenken nachgewiesen werden.
Nach drei Monaten Therapie mit wiederholten Atacicept Injektionen hatten die Konzentrationen der Immunglobuline im Serum abgenommen: IgM -54%, IgA
-37% und IgG – 21%. Sämtliche Ig-Subklassen für den Rheumafaktor waren um 41-44% reduziert.
Das anti-CCP lag um 25% niedriger, die B-Zellen (Gesamtzahl und Zahl der reifen Zellen) hatten um 40-50% abgenommen. T-Zellen, NK-Zellen und Monozyten waren unverändert.
Ein positiver Trend zeigt sich auch für die Parameter der Krankheitsaktivität (ACR20, DAS28).
Schlussfolgerung:
Die Studienpatienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis vertrugen die Therapie mit Atacicept gut. Die beobachtete Reduktion der zirkulierenden Immunglobuline und peripheren B-Zellen stimmte mit dem angenommenen Wirkmechanismus überein.
Anhand der Abnahme des Rheumafaktors und des anti-CCP sowie des positiven Trends beim ACR20 und DAS28 sehen die Autoren in Atacicept das Potenzial, die Krankheitsparameter der rheumatoiden Arthritis zu verbessern.
Link zum Abstract:
Abstract L36/516. A Phase Ib Study to Investigate Atacicept (TACI-Ig) In Patients With Rheumatoid Arthritis
P.P. Tak1, R.M. Thurlings1, A. Dimic2, V. Mircetic3, M. Rischmueller4, E. Nasanov5, E. Shmidt6, P. Emery7, C. Rossier8, I. Nesterov9, J. Hill9, A. Munafo8. 1AMC/University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; 2Institute for Rheumatic and Cardiovascular Diseases, Niska Banja, Serbia and Montenegro; 3Institute for Rheumatology, Belgrade, Serbia and Montenegro; 4Queen Elisabeth Hispital, Woodville, Australia; 5GU Institute for Rheumatology, Mowcow, Russian Federation; 6City Clinic Hospital, Moscow, Russian Federation; 7Leeds General Infirmary, Leeds, United Kingdom; 8Serono International, Geneva, Switzerland; 9ZymoGenetics Inc., Seattle, WA
