DGRh-Kongress: Neue Therapieansätze bei Rheumatoider Arthritis vorgestellt - Immunmodulation durch spezifische JAK-Inhibition zeigt Wirksamkeit

Bildnachweis: Vortrag Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München: "Intrazelluläre Signale der Janus-Kinasen - Ein mögliches neues Wirkprinzip bei der Rheumatoiden Arthritis." Pressegespräch: Intrazelluläre Targets in der Rheumatoiden Arthritis. Berlin, 7. Juni 2012. Pfizer

Anders als die bisher zur gezielten krankheitsmodifizierenden Therapie eingesetzten Biologika, die Entzündungsvorgänge im extrazellulären Raum blockieren, greifen die in der klinischen Entwicklung befindlichen „small molecules“ in die intrazelluläre Signaltransduktion verschiedener Zytokine ein.

Indem sie die Weiterleitung der Zytokin-Signale von der Zelloberfläche in den Zellkern von Immunzellen und damit die konsekutive Aktivierung von Transkriptionsfaktoren modulieren, können sie die für eine RA typische überschießende Immun- und Entzündungsreaktion günstig beeinflussen.1

 „Viele der proinflammatorischen Zytokine wirken ganz wesentlich über die Signalwege der Janus-Kinasen“, wie Prof. Dr. Martin Aringer, Rheumatologe am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, im Rahmen eines Symposiums von Pfizer vorstellte. Er berichtete, dass sich derzeit für die RA mehrere Inhibitoren der JAK-Signalwege in der klinischen Prüfung befinden. Für den JAKInhibitor Tofacitinib ist die Zulassung beantragt.

Mit Fostamatinib werde zudem ein Inhibitor des Syk-(Spleen Tyrosine Kinase) Signalweges untersucht. Die Entwicklung dieser neuen oralen DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) könnte auch dazu beitragen, mögliche Limitationen bisheriger Therapieoptionen zu überwinden. „Wir brauchen neue Ansätze, die über das hinausgehen, was wir heute zu Verfügung haben, und die geringere Anforderungen an die Lagerung der Medikamente und Bereitstellung von Infusionsplätzen  mit sich bringen,“betonte PD Dr. Eugen Feist, Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité, Berlin.

Das ORAL-Studienprogramm

Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist das in der klinischen Forschung am weitesten fortgeschrittene neue orale DMARD, wie Feist mit Blick auf das Studienprogramm erläuterte. Weltweit wurden bisher mehr als 4.000 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer aktiver RA im großen Phase III-Studienprogramm ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis phase 3 triaLs) mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib behandelt. In allen sechs Phase III-Studien erhielten die Studienteilnehmer randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert zweimal täglich eine von zwei Dosierungen des JAK-Inhibitors. 

ORAL Standard: JAK-Inhibition nach MTX-Versagen
In der 12-Monats-Studie ORAL Standard² erhielten 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA und inadäquatem Ansprechen auf MTX zusätzlich zu einer stabilen MTX-Dosis zweimal täglich eine von zwei Dosierungen Tofacitinib oder alle zwei Wochen subkutan den TNF-alpha-Blocker Adalimumab oder Placebo. Die Wirksamkeit von Tofacitinib und Adalimumab wurde jeweils mit Placebo, nicht aber untereinander verglichen. „Tofacitinib hat in der Studie zudem ein schnelles Ansprechen sowie eine Wirksamkeit über 36 Monate in der offenen Studienfortführung gezeigt“, hob Feist hervor.

Sicherheit und klinische Perspektive
„Safety first ist das oberste Gebot in der Behandlung von Patienten“, so Dr. Rieke Alten, Schlosspark-Klinik Berlin, bei der Präsentation der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Tofacitinib in den klinischen Studien.

Insgesamt liegen Erfahrungen über drei Jahre vor, es gibt keine neuen Sicherheitssignale über das hinaus, was in den randomisierten Phasen der zuvor durchgeführten klinischen Studien beobachtet wurde, zu berichten.
Grundsätzlich zeigt sich u.a. ein ähnliches Risiko für Infektionen, wie es auch bei den etablierten Biologika zur Behandlung der RA bekannt ist.

Im Labor zeigte sich u.a. neben einem dosisabhängigen Abfall der Neutrophilenzahl, ein Anstieg der Transaminasen und eine Erhöhung des mittleren LDL, HDL und Gesamtcholesterins. Diese Parameter gehören zu denen, die unter einer Tofacitinib-Therapie monitoriert werden sollten. Im Vergleich zu Placebo oder Adalimumab fand sich keine erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen. Insgesamt traten unerwünschte Ereignisse unter Tofacitinib häufiger auf als unter Placebo.

„Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Tofacitinib lassen uns hoffen, dass wir mit den neuen oralen DMARDs therapeutische Lücken schließen können“, resümierte Prof. Dr. Jörn Kekow, Klinik für Rheumatologie des Fachkrankenhauses Vogelsang / Magdeburg. Dies gelte im Besonderen für Non-Responder auf eine Standardtherapie bzw. als Alternative bei lokalen Unverträglichkeitsreaktionen sowie Kontraindikationen bei herkömmlichen antirheumatischen Medikamenten. Zudem würde die orale Gabe der neuen DMARDs die Anwendung für Patient und Arzt z.B. im Vergleich zu parenteral zu verabreichenden Biologika erleichtern.

*  Pfizer Satelliten-Symposium „Neue orale DMARDs zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis” am 20. September 2012 in Bochum
 
Literatur

1. Mavers M, Rudermann EM, Perlman H: Intracellular signal pathways: potential for therapies.
Curr Rheumatol Rep 2009;11(5):378-385.
Full Text
2. van Vollenhoven RF et al.: Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoide Arthritis.
N Engl J Med 2012;367:508-519. Full Text
3. Data on file
 

Quelle
Pressemitteilung
Pfizer Satelliten-Symposium „Neue orale DMARDs zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis” am 20. September 2012 in Bochum
Pfizer Deutschland GmbH
Unternehmenskommunikation
Thanh-Van Loke

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