Denosumab – zielgerichteter Wirkmechanismus gegen postmenopausale Osteoporose

Bildnachweis: Amgen, Glaxo SmithKline

„RANK-Ligand ist der zentrale Mediator für Bildung, Funktion und Überleben der knochenabbauenden Osteoklasten“, sagte Professor Dr. Lorenz Hofbauer, Dresden, auf einer Pressekonferenz in München. Bei pathologischen Prozessen mit verstärktem Knochenabbau wird RANK-Ligand vermehrt exprimiert. In diesen Fällen könne der Knochenabbau daher durch die gezielte Hemmung von RANK-Ligand mit Denosumab eingedämmt werden. Denosumab erhöht die Knochendichte und senkt das Frakturrisiko signifikant mit nur zwei subkutanen Injektionen pro Jahr.

Höhere Knochendichte, geringeres Frakturrisiko
Denosumab ist unter anderem zugelassen für Frauen in der Postmenopause, die an einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko leiden. „Bei diesen Patientinnen geht das Absinken des Östrogenspiegels mit einem Anstieg der RANK-Ligand-Expression und der gesteigerten Osteoklastenaktivität einher“, erläuterte Hofbauer. Die Wirksamkeit von Denosumab bei der postmenopausalen Osteoporose wurde in klinischen Studien mit rund 10.000 Patientinnen belegt.

In der FREEDOM-Studie (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months) wurde die Wirksamkeit einer zweimal jährlichen Injektion von 60 mg Denosumab mit der von Placebo verglichen.

Teilnehmerinnen waren 7.868 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose. Fast jede vierte Frau hatte zudem bereits einen Wirbelkörperbruch erlitten.
„Nach 36 Monaten hatten Frauen in der Denosumab-Gruppe ein um 68 Prozent geringeres Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen als jene im Placebo-Arm der FREEDOM-Studie“, sagte Professor Dr. Dieter Felsenberg, Berlin. „Das Risiko einer Hüftfraktur war bei ihnen um 40 Prozent verringert, das Risiko für nichtvertebrale Frakturen um 20 Prozent.“

Im Hinblick auf die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Denosumab und Placebo.

In der DECIDE-Studie (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate) wurde die prozentuale Änderung der Knochendichte unter Denosumab und Alendronat verglichen. Teilnehmerinnen waren 1.189 therapienaive postmenopausale Frauen mit niedriger Knochendichte (T-Score ≤ -2). Über einen Zeitraum von zwölf Monaten erhielten die Patientinnen entweder 60 mg Denosumab alle sechs Monate oder einmal wöchentlich 70 mg Alendronat.

Felsenberg erläuterte, dass Denosumab in dieser Studie die Knochendichte an allen gemessenen Skelettlokalisationen (Hüfte, Lendenwirbelsäule, Trochanter, Schenkelhals und distaler Radius) signifikant stärker erhöhte als Alendronat. Die Gesamtinzidenz und Verteilung der Nebenwirkungen sei in beiden Studienarmen vergleichbar gewesen.

In der STAND-Studie (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) wurde schließlich untersucht, wie sich eine Therapieumstellung von Alendronat auf Denosumab im Vergleich zu einer fortgesetzten Behandlung mit Alendronat auf die Knochendichte auswirkt. 
Eingeschlossen waren 504 postmenopausale Frauen mit niedriger Knochendichte (T-Score zwischen -2,0 und -4,0), die für mindestens sechs Monate eine Behandlung mit Alendronat 70 mg/Woche erhalten hatten. Nach der Randomisierung verabreichte man den Patientinnen für zwölf Monate entweder 60 mg Denosumab alle sechs Monate oder einmal wöchentlich 70 mg Alendronat.

„Im Vergleich zu einer fortgesetzten Therapie mit Alendronat führte die Umstellung auf Denosumab an allen gemessenen Skelettlokalisationen (Hüfte, Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und distaler Radius) zu einer signifikant stärkeren Zunahme der Knochendichte“, so Prof. Felsenberg. Zudem habe Denosumab die Knochenumbaurate stärker reduziert als Alendronat. Gesamtinzidenz und Verteilung der Nebenwirkungen waren laut Prof. Felsenberg wiederum vergleichbar.

Effektiv und sicher auch in der Langzeitbehandlung
Bereits mit der Marktzulassung liegen zu Denosumab langjährige Studiendaten vor. In einer 4-jährigen Phase-II-Dosisfindungsstudie verbesserte Denosumab die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule um 9,4 bis 11,8 Prozent, an der Hüfte um 4,0 bis 6,1 Prozent und am distalen Radius um 1,0 bis 1,7 Prozent (Placebo -2,4 bzw. -3,5 bzw. -4,7 Prozent).  Die Verbesserungen waren im Vergleich zu Placebo signifikant. Darüber hinaus reduzierten sich auch die Konzentrationen von Knochenumbaumarkern über die gesamten vier Jahre hinweg deutlich. In der offenen Verlängerung dieser Studie über zwei Jahre zeigte sich, dass Denosumab die Knochendichte weiter erhöhte und gut verträglich war.

„Zusammenfassend geht aus den klinischen wie schon aus den präklinischen Studien hervor, dass Denosumab die Knochendichte signifikant erhöht und den Knochenabbau reversibel bremst. Dabei unterschieden sich die in Studien unter Denosumab beobachteten Nebenwirkungen kaum von jenen in den Placeboarmen“, schloss Prof. Felsenberg.

Quelle: Launch-Pressekonferenz Prolia®: Keine Chance dem Knochenraub – Prolia® packt das Frakturrisiko an der Wurzel. Mittwoch, 30. Juni 2010, 11.00 – 12.55 Uhr, München

1) Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis
Steven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D., Ethel S. Siris, M.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D., Pierre Delmas, M.D., Ph.D., Holly B. Zoog, Ph.D., Matt Austin, M.S., Andrea Wang, M.A., Stepan Kutilek, M.D., Silvano Adami, M.D., Ph.D., Jose Zanchetta, M.D., Cesar Libanati, M.D., Suresh Siddhanti, Ph.D. and Claus Christiansen, M.D. for the FREEDOM Trial.
N Engl J Med 2009; 361: 756-65
Full Text

2) Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial
Jacques P Brown 1 * , Richard L Prince 2, Chad Deal 3, Robert R Recker 4, Douglas P Kiel 5, Luiz H de Gregorio 6, Peyman Hadji 7, Lorenz C Hofbauer 8, Jose M Álvaro-Gracia 9, Huei Wang 10, Matthew Austin 10, Rachel B Wagman 11 12, Richard Newmark 10, Cesar Libanati 10, Javier San Martin 10, Henry G Bone
J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161
Abstract

3) Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy
David L Kendler,1 Christian Roux,2 Claude Laurent Benhamou,3 Jacques P Brown,4 Michael Lillestol,5, Suresh Siddhanti,6 Hoi-Shen Man,6 Javier San Martin,6 and Henry G Bone7
J Bone Miner Res 2010; 25: 72-81
Full Text
http://www.ammom.com.mx/Denosumab_transitioning_ALN_2010.pdf

4) Effect of  denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial
D. Millera, Michael A. Bologneseb, E. Michael Lewieckic, Michael R. McClungd, Beiying Dinge, Matthew Austine, Yu Liue, Javier San Martine, for the AMG 162 Bone Loss Study Group
Bone 2008; 43: 222-229
Abstract

Knochendichtemessung an der Hüfte, Bildnachweis: Amgen, Glaxo SmithKline