Arzneimittel(inter)aktionen, IL-6 und Entzündung
Eine aufschlussreiche Untersuchung zum Einfluss einer systemischen Entzündung auf Enzyme, die den Abbau von Medikamenten bewirken, wurde während des EULAR-Kongresses in Paris, Juni 2008 vorgestellt: Tocilizumab – ein humanisierter anti-Interleukin-6 Antikörper – normalisierte nicht nur die Entzündungsparameter, sondern auch die Expression ausgewählter Cytochrom-P450-Enzyme und in der Folge die hepatische Metabolisierung definierter Medikamente. Ein Aspekt, der für die Dosisanpassung der Begleittherapie von großer Bedeutung ist.
Die Aktivität Medikamenten-abbauender Enzyme in der Leber - Cytochrom P450 (CYP 450) - kann durch IL-6-vermittelte entzündliche Reaktionen herunterreguliert werden. Folglich war es nahe liegend, zu untersuchen, ob die Hemmung des IL-6-Signals die Expression der metabolisierenden Enzyme bei Patienten mit rheumatoider Arthritis normalisiert. - Ein Aspekt, der für die Dosisanpassung der Begleittherapie von großer Bedeutung ist.
In die Untersuchung wurden 31 RA-Patienten mit einem C-reaktiven Protein-Ausgangswert von >/= 1,5 mg/dl einbezogen. Es wurde unterschieden, ob die Patienten „schnelle“ Metabolisierer (n=18) oder „schlechte“ (n=5) Metabolisierer waren. Beide Gruppen erhielten 10 mg Omeprazol, das überwiegend durch CYP2C19 abgebaut wird.
Die restlichen 13 Patienten erhielten 30 mg Dextromethorphan, das durch zwei andere Stoffwechselwege metabolisiert wird: O-Demethylisierung durch CYP2D6 zu Dextrophan und N-Demethylierung durch CYP3A4 zu 3-Hydroxymophinan als dritter Metabolit.
Die Patienten schluckten sieben Tage vor und sieben Tage nach einer i.v.-Applikation von 8 mg/Kg Tocilizumab Omeprazol und Dextromethorphan. Der Einfluss von Tocilizumab auf die IL-6-Inhibition und Metabolisierung der Medikamente wurde über pharmakokinetische Parameter evaluiert.
Der maximale „Peak“ (Cmax) und die “Area under the Curve” (AUC) der Omeprazolkonzentration im Serum wurde bei den “schnellen” Metabolisierern um 40% bzw. 35% reduziert. Bei den langsamen Metabolisierern lagen die entsprechenden Werte bei 25% bzw. 10%. Basierend auf diese Daten kann man davon ausgehen, dass die Exprimierung von CYP2C19 durch Tocilizumab und die Verstoffwechselung der Medikamente auf Normalniveau reguliert wurde.
Fazit:
Die Serumspiegel von Omeprazol und Dextromorphan erreichten nach Gabe von Tocilizumab das Niveau, das bei gesunden Personen gemessen wird. Die Expression der Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 wurde also durch die IL-6-Hemmung durch Tocilizumab normalisiert.
Literatur und Link:
[EULAR 2008] [FRI0166] DRUG-DISEASE INTERACTION STUDY OF TOCILIZUMAB IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS - IL-6 SIGNAL INHIBITION NORMALIZED CYTOCHROME P-450 ENZYMES EXPRESSION WHICH WAS REDUCED BY INFLAMMATION -
K. Terao1, T. Tsuru2, M. Suzaki2, Y. Ishida1, T. Amamoto2, H. Nakashima3, T. Kakehi4, S. Higuchi5, N. Nishimoto6 1Chugai Clinical Research Center co.,ltd., Tokyo; 2PS clinic, Medical CO.,LTA; 3Fukuoka University, Fukuoka; 4Chugai Pharmaceutical co.,ltd., Tokyo; 5Kyusyu University, Fukuoka; 6Osaka University, Osaka, Japan
Abstract
