Analyse zur prognostischen Signifikanz des frühen anti-TNF-Ansprechens bei RA - Zukünftige Therapieaus-sichten unter Certolizumab
Eine kürzlich publizierte Analyse der RAPID-1-Studie [1] untersuchte mittels Klassifikations- und Regressionsbäumen (CART*), inwiefern die ersten 12 Wochen einer Therapie mit dem PEGylierten, Fc-freien anti-TNF Certolizumab Pegol eine Vorhersage zum Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA)† nach 1 Jahr bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) erlauben. Mit Hilfe von Entscheidungsknotenpunkten, bei denen Variablen wie der DAS28-Wert zu einem bestimmten Therapiezeitpunkt abgefragt wurden, konnten die Autoren der Analyse um Jeffrey R. Curtis bestimmen, zu welcher Kategorie (Responder bzw. Non- Responder oder noch nicht klassifizierbar) der Patient mit welcher Wahrscheinlichkeit zuzuordnen ist.
Bei einer großen Mehrheit der Patienten mit einer zumeist hohen Krankheitsaktivität ließ sich innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der RA-Therapie mit Certolizumab Pegol vorhersagen, ob diese eine niedrige Krankheitsaktivität nach 1 Jahr erreichen würden oder nicht. Somit war es möglich, die Studienteilnehmer innerhalb der von den EULAR-Empfehlungen geforderten 12-Wochen-Frist hinsichtlich des zukünftigen Therapieerfolgs zu kategorisieren. Das Fazit der Untersuchung von Curtis et al. steht im Einklang mit den Ergebnissen einer jüngst veröffentlichten post-hoc Analyse der RAPID-1-Studie von Desirée van der Heijde et al. [2] Die Auswertung zeigte, dass ein Großteil der RA-Patienten schnell auf Certolizumab Pegol ansprach und mit diesem Wirkstoff eine zuverlässige Möglichkeit zur Therapieentscheidung nach 12 Wochen besteht.
Die Forscher um Jeffrey R. Curtis untersuchten in ihrer Analyse die Daten von 703 Patienten aus der Zulassungsstudie RAPID 1 hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer LDA nach 1 Jahr in Abhängigkeit vom DAS28-Ansprechen innerhalb von 12 Wochen.
Hierzu versuchten die Autoren, Patienten anhand von Prädiktionsmodellen mit Entscheidungsbäumen (CART) jeweils drei Kategorien zuzuordnen. In den nach dem Top-Down-Prinzip aufgebauten Modellen dienten zwei Entscheidungsknotenpunkte dazu, die Patienten nach erfüllten oder verfehlten Bedingungen – erreichter DAS28-Wert zu einem bestimmten Zeitpunkt – zu kategorisieren.
Denjenigen Patienten, welche den geforderten DAS28-Wert des ersten Entscheidungspunktes nicht erreichten, wurde kein Erreichen einer LDA nach 52 Wochen prognostiziert. In der zweiten, anspruchsvolleren Stufe wurden die verbleibenden Patienten,welche die erste Bedingung erfüllten, wiederum kategorisiert in "redicted Responder“ (Erreichen einer LDA zu W52) und solche, die mehr Zeit für eine eindeutige Klassifikation benötigten.
Durch eine Veränderung der geforderten DAS28-Werte an den jeweiligen Knotenpunkten ergaben sich verschiedene Wahrscheinlichkeiten im Hinblick auf die Genauigkeit der Klassifikation und der Anzahl Patienten, die eindeutig zugeordnet werden konnten. Darüber hinaus wurden Modelle entwickelt, die auf dem Clinical Disease Activity Index (CDAI) als Endpunkt basierten, sowie Modelle mit einem kombinierten Endpunkt aus LDA und/oder ACR50.
Hohe Genauigkeit der Vorhersage
Das Nichterreichen einer LDA nach 1 Jahr konnte im besten Prädiktionsmodell nach 12 Wochen mit einer Genauigkeit von 90% vorhergesagt werden. Dabei unterschied der erste Entscheidungsknotenpunkt Responder und Non-Responder anhand eines erreichten oder verfehlten DAS28-Werts von höchstens 4,9 Punkten nach 12 Wochen.
Die Patienten mit einem DAS28 ≤ 4,9 wurden im zweiten Schritt des Entscheidungsmodells mittels des bereits nach 8 Wochen erzielten DAS28-Werts nochmals unterteilt (DAS28 nach Woche 8 ≤ 4,4 vs. > 4,4 Punkte).
Die prozentual korrekte Zuordnung von jenen Patienten, die nach 1 Jahr eine LDA erreichten, betrug in diesem Modell 74%. CART-Modelle
basierend auf dem CDAI bzw. der LDA oder dem ACR50 lieferten
vergleichbare Ergebnisse.
Prädiktion bereits nach 12 Wochen möglich
Insgesamt zeigte die Analyse, dass für die große Mehrheit der Patienten in RAPID 1 sehr früh – innerhalb von 12 Wochen nach Therapiebeginn mit Certolizumab Pegol – eine Klassifikation unter dem Gesichtspunkt möglich war, ob eine LDA nach 1 Jahr erreicht würde oder nicht. Je früher ein Ansprechen eintrat, desto besser war auch das spätere Ergebnis: Patienten, die bereits nach Woche 4, 6 oder 8 auf die Therapie ansprachen, hatten auch eine größere Chance auf Erreichen einer LDA nach 1 Jahr.
Ein solches Entscheidungsbaum-Modell kann somit bei einer Therapie mit Certolizumab Pegol dazu beitragen, bereits nach 12 Wochen Patienten, bei denen kein Erreichen einer LDA prognostiziert wird, auf eine andere Therapie umzustellen.
CART Modelle könnten daher eine sinnvolle Ergänzung im prospektiven RA-Management darstellen und es dem Rheumatologen erleichtern, möglichst frühzeitig die optimale Therapieform für den Patienten zu wählen, um ein Fortschreiten der Krankheit schnell zu stoppen und dauerhafte Gelenkdestruktionen zu verhindern.
Zuverlässige Therapieentscheidung mit Certolizumab Pegol möglich
Dass eine zuverlässige Therapieentscheidung mit Certolizumab Pegol innerhalb von 12 Wochen möglich ist, zeigte eine post-hoc Analyse der RAPID-1-Studie von Desirée van der Heijde et al. Demnach sprachen 9 von 10 Patienten innerhalb von 12 Wochen auf die Therapie mit Certolizumab Pegol an. ‡
Von den 13 % Non-Respondern hatten lediglich 2 % die Chance auf das Erreichen einer LDA nach 1 Jahr. Daher sollten NonResponder nach
12 Wochen konsequent auf ein anderes Biologikum umgestellt werden.
Eine derartig zuverlässige Therapieentscheidung ist von anderen
Biologika bislang nicht bekannt.
Die zuverlässige Therapieentscheidung, wie sie in der RAPID-1-Studie mit Certolizumab Pegol beobachtet wurde, ermöglicht die Umsetzung
des in den EULAR Empfehlungen sowie der aktuellen S1-Leitlinie der DGRh
geforderten Treat-to-TargetKonzepts, welches eine Entscheidung über Fortführung oder Anpassung der Therapie möglichst innerhalb von 12
Wochen fordert. Damit bietet Certolizumab Pegol optimale
Voraussetzungen für den Einsatz als eine First-Line-Therapie nach
DMARDVersagen.
* Classification and Regression Trees
† Definiert als DAS28(ESR) ≤ 3,2
‡ Definiert als Verbesserung des DAS28(ESR) =1,2
1 Curtis JR et al. Arthritis Care & Research 2012; 64(5): 658-667, Abstract
2 van der Heijde D et al., J Rheumatol 2012; 39(7): 1326-33, Abstract
Quelle:
Pressemitteilung:
UCB Pharma GmbH
Dr. Arne Botta
Senior Product Manager
Immunology
UCB Pharma GmbH
Angelika Dreßen
Communications Manager
Haas & Health Partner
Public Relations GmbH
Arne Bendixen
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