ACR-Reviews 2017 - Aktuelle Erkenntnisse zur PsA und AS

Anfang November 2017 fand in San Diego der alljährliche amerikanische Kongress des American College of Rheumatology (ACR) statt Dieser Kongress wird von 15.000 – 16.000 Rheumatologen aus aller Welt besucht. San Diego liegt etwa 12 – 13 Flugstunden von Deutschland entfernt, die Zeitverschiebung beträgt 9 Stunden. Sommer, wie Winter herrschen dort gleich bleibende Temperaturen von mehr als 20°C. Das Kongresszentrum liegt am Bay des Pacific, die Wassertemperaturen betragen etwa 18°C, doch Vorsicht, dort gibt es Haie!

Die größte Überraschung des Kongresses war die Arthrose, hier gibt es viele Medikamente in der Pipeline, zur Behandlung in der Frühphase. Als der „geadelte late breaker“ gilt Spifermin, ein rekombinanter humaner Fibroblastenwachstumsfaktor 18, der alle 3 Wochen intra- artikulär, also direkt ins Gelenk gespritzt wird.

Neue Daten zur Hemmung der radiologischen Progression der PsA mit Secukinumab

vorgestellt von Prof. Dr. Torsten Witte von der Medizinischen Hochschule Hannover

Ein persönliches „Lieblingsabstract“ des Referenten, Herrn Prof. Dr. Witte aus Hannover, ist ein Slide, das einen geschwollenen Zeigefinger zeigt, auf der anderen Seite dicke Männerbäuche. Das soll verdeutlichen, dass IL-6 (Interleukin- 6) auch vom Fettgewebe produziert wird. Menschen mit einem hohen BMI (Body-Mass-Index) haben daher einen hohen IL-6-Wert.

In die Studie NHANES von 2000 – 2010 wurden knapp 40.000 Patienten, die älter als 21 Jahre waren, mit einem BMI > 50 kg/m², eingeschlossen. Der Entzündungswert CRP (C-reaktives Protein) musste unter 5 mg/dl liegen. Die Analysen wurden getrennt für beide Geschlechter erhoben.

Bei einem BMI > 25 ist der Normwert für den Entzündungswert CRP erhöht, was aber nicht als erhöhter Entzündungsparameter zu deuten ist, sondern als Normwert angesehen werden muss.

Als Zufallsbefund fand man heraus, dass Menschen, die wenig Schlaf haben (< 7 Stunden) ein erhöhtes Risiko haben, die Erkrankung „Lupus Erythematodes“ zu erleiden.

Merkmale der Spondylarthritis (SpA) sind Entzündungen der Wirbelsäule, der Enthesien (Sehnenansätze) und der peripheren Gelenke. Diese Erkrankung kann am Bewegungsapparat alles machen:

Befall der Sehnen – Enthesitis, Befall der Wirbelsäule - axialer Befall- entzündlicher Rückenschmerz und Befall der Gelenke – peripherer Gelenkbefall – Arthritis der Gelenke. Auch der Darm (chronisch entzündliche Darmerkrankungen - CED), die Augen (Uveitis, Iritis, Skleritis) und die Haut (Psoriasis) können betroffen sein.

Das Therapieziel muss nach den betroffenen Bereichen definiert werden, um die jeweiligen Manifestationen zielführend behandeln zu können.

Bei der Psoriasiarthritis (PsA) sind 20 – 30 % der Patienten mit einer Psoriasis auch von einer Gelenkbeteiligung betroffen, Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose beträgt 30 – 50 Jahre, die Prävalenz liegt bei 1 : 500.

Es werden fünf Subtypen der PsA unterschieden:

Die „Distale interphalangeale dominante Arthritis“ (DIP)  mit Schmerzen und Schwellungen der Fingergelenke, vornehmlich der Fingerendgelenke, oder auch aller Gelenke eines ganzen Fingers (Wurstfinger). Diese Form gilt als Frühsymptom der Erkrankung.

Die „Arthritis mutilans“ ist die seltenste, aber auch die schlimmste Form der PsA, hiervon sind 5 % der Erkrankten betroffen. Nach einer langen Erkrankungsdauer kommt es zum Befall der kleinen Finger- und Fußgelenke, in Verbindung mit schwerwiegenden deformierenden, gelenkzerstörenden Veränderungen, die schließlich zur Auflösung des Knochens und zur Zerstörung der Gelenke führen. Röntgenologisch spricht man von Teleskopfingern oder Pencil- in- cup- Deformationen. Diese Form führt zu schwersten Behinderungen mit Funktionseinschränkungen.

Die „Symmetrische Polyarthritis“ kommt vorwiegend bei Frauen vor, es sind mehr als fünf Gelenke, vornehmlich die kleineren Gelenke von Händen und Füßen, neben größeren Gelenken beteiligt, hier kommt es auch häufiger zu Erosionen (Zerstörung der Knochen- und Knorpelstruktur). Diese Form ist nur schwer von der Rheumatoiden Arthritis zu unterscheiden.

Die „Asymmetrische oligoartikuläre Arthritis“ betrifft etwa 35 Prozent der PsA- Patienten, diese entwickeln eine asymmetrische Symptomatik, mit Befall von nur wenigen Gelenken (Oligoarthritis). Die Erkrankung beginnt zumeist an den Händen und Füßen mit der Ausbildung einer Entzündung mit Schwellung der Finger („Wurstfinger“).

Die „Spondylitis“ betrifft etwa 5 Prozent der PsA- Patienten, hiervon sind häufiger Männer betroffen – diese Patienten entwickeln vordergründig eine Beteiligung der Wirbelsäule (Spondylitis). Die Spondylitis ist charakterisiert durch entzündliche Veränderungen mit Versteifung der Rückenwirbel im Bereich des Nackens und des unteren Rückens. Im Unterschied zu den Entzündungen der Wirbelsäule beim Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis) folgt die Wirbelbeteiligung einem asymmetrischen Befallsmuster. Ähnlich wie beim M. Bechterew kann die Spondylitis auch bei der PsA zur Verknöcherung und Versteifung der Wirbelsäule führen.

Konzept der Spondylarthrititden (SpA):

Zur prädominanten, axialen SpA zählen die nicht röntgenologische axiale SpA und die Akylosierende SpA (M. Bechterew), zur prädominanten peripheren SpA zählen die Reaktive Arthritis, die PsA, die Arthritis bei chronischen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis Ulcerose), sowie die Undifferenzierte SpA.

Die Sakroiliitis wird in 4 Schweregrade / Stadien eingeteilt: Grad 0 ist die Normalität, Grad 1 ist verdächtig auf eine Sakroiliitis, Grad 2 bedeutet eine Sklerose mit wenig Erosion bei normalem Gelenkspalt und Grad 3 bedeutet eine starke Sklerose mit vielen Erosionen, eine Erweiterung oder Verschmälerung des Gelenkspaltes und eine partielle Ankylose.

Grad 4 ist gleich bedeutend mit einer weitestgehenden Ankylose.

Durch eine adäquate medikamentöse Therapie sollen schwere Behinderungen und Funktionseinschränkungen vermieden werden, so muss im Einzelfall entschieden werden, welches Medikament das aufhalten, oder bestenfalls gar verhindern kann.

Klassifiziert wird die PsA nach den sogenannten GRAPPA-Kriterien. Diese berücksichtigen die periphere, sowie die axiale Arthritis, als auch die Enthesitis, die Daktylitis, sowie die Beteiligung von Haut und Nägeln.

Die Definition einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) beinhaltet folgende Punkte:

Zahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke ≤ 1, PASI- Score ≤ 1, VAS Schmerz ≤ 15, globale Einschätzung des Arztes ≤ 15, HAQ ≤ 0,5, Anzahl schmerzhafter Enthesien ≤ 1. Dieses wurde maximal bei 52 % der Patienten erreicht.

Je mehr Befallsmuster medikamentös in den Griff zu bekommen sind, desto breiter ist das Wirkspektrum des jeweiligen Medikaments.

Bisher standen MTX, Leflunomid, sowie verschiedene Biologica zur Behandlung der Psoriasisarthritis zur Verfügung. Das Behandlungsziel ist eine minimale Krankheitsaktivität zu erreichen, mit keiner, oder nur wenig Gelenkschwellung, sowie einer guten Wirkung auf die Haut, die Sehnenansätze und die Augen.

Therapiemöglichkeiten der PsA:

Zugelassene Biologica sind: TNF- Blocker, Anti IL- 17A: Secukinumab, Anti IL- 17 R: Brodalumab (Zulassung nur für die Psoriasis!), Anti- IL- 12/23: Ustekinumab, tsDMARD Apremilast und Abatacept.

In Entwicklung sind folgende Medikamente: Anti IL- 17A: Ixekizumab, Anti IL- 17A/F: Bimekizumab, Anti IL- 23: Guselkumab (FDA approved), Tidrakizumab, Risankizumab, sowie JAK- Inhibitoren (tsDMARDs).

T- Zellen produzieren IL- 17, das triggert die PsA, IL- 17 ist ein zentrales Zytokin in der Entzündungskaskade der PsA.

Secukinumab ist bei der Psoriasis ebenfalls stärker wirksam, Secukinumab liegt vorne in der Behandlung der Psoriasis und der Psoriasisarthritis.

Bisher fehlte eine Medikation, die den Nachweis des Aufhaltens der radiologischen Progression erbrachte.

Der Zulassungstext Secukinumab (Cosentyx^®) lautet: Secukinumab ist alleine, oder in Kombination mit MTX zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer aktiven Psoriasis- Arthritis, wenn vorhergehende Therapie mit DMARDs kein ausreichendes Ansprechen  gezeigt haben.

Secukinumab gilt hier als Lückenschließer.

In der „Future 5 Studie“, einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen placebo-kontrollierten Studie wurden verschiedene Dosierungen miteinander verglichen: 150 mg oder 300 mg, verabreicht in Woche 0, 1, 2, 3, 4, dann alle 4 Wochen s.c. gespritzt. In der Studie wurde eine intravenöse „loading- dose“ verabreicht, die aber in der Zulassung nicht berücksichtigt wurde. Bei einer schweren Hautbeteiligung wurde die höhere Dosis von 300 mg verabreicht, ebenso bei erfolglosen Vortherapien. Die Wirkung stellte sich nach 16 Wochen ein, es konnte ein positiver Effekt auf die radiologische Progression nachgewiesen werden. Der primäre Endpunkt wurde nach 24 Wochen erreicht. Die Studienpatienten waren bei Krankheitsbeginn 30 – 50 Jahre alt, die meisten Patienten hatten einen erhöhten BMI, mit fast 1000 eingeschlossenen Patienten ist das die bisher größte Studie zur PsA überhaupt. Eine Studie dieser Größenordnung liegt nicht einmal mit TNF- Blockern vor.

Die Hälfte der Patienten erhielten MTX, sie hatten 5 – 10 geschwollene Gelenke und hatten in 25 % der Fälle eine Enthesitis. Der primäre Endpunkt lag bei allen Patienten deutlich über Placebo, es wurde eine ACR 20- Response von > 60 % erreicht, das ist ein sehr gutes Resultat!

Die radiologische Progression wird gemessen am Sharp- /van der Heijde-Score, dieser misst Veränderungen am Knochen und Knorpel.

Der Erosions- Score wird gemessen an 16 Gelenken der Hände und Finger und 6 Gelenken der Vorfüße, 1 Punkt bedeutet Erosivität, 2 – 5 Punkte bedeuten eine zunehmende Erosivität, 5 Punkte bedeuten die komplette Zerstörung des Gelenkes. An den Füßen gemessene Punktzahl pro Gelenk 0 – 10, Erosionsscore der Hände daher 0 – 160, der Füße 0 – 120.

Gelenkspaltverschmälerung gemessen an 15 Gelenken der Hände und 6 Gelenken der Vorfüße, die Norm entspricht 0, 1 entspricht einer fokalen oder nicht sicher beurteilbaren Gelenkspaltverschmälerung, 2 bedeutete eine generalisierte Gelenkspaltverschmälerung, aber weniger als 50 % des ursprünglichen Abstandes, 3 bedeutet eine generalisierte Gelenkspaltverschmälerung mit mehr als 50 % des ursprünglichen Abstandes, oder Subluxation, 4 entspricht einer knöchernen Ankylose oder kompletten Luxation. Die maximale Punktezahl beträgt 280 + 168 = 448 Punkte.

Bei 70 % der Patienten lässt sich keine Progression nachweisen. Die Placebo- Kurve liegt über der Verum- Kurve. Bei der „no loading Gruppe“ zeigt nur ein Patient eine Verbesserung, es gibt Abweichungen, die unterschiedlich gesehen werden. Eine Verbesserung ist somit in der „no- loading Gruppe“ nicht möglich. Das ist ein hochsignifikanter Unterschied.

TNF-naive, also Patienten, die noch keine TNF- Vortherapien hatten, zeigten eine deutliche Verbesserung.

Die Hautbeteiligung interessiert die Patienten stärker als die Gelenke, da die Haut sichtbarer ist. Der PASI-Score misst die Schwere der Hautbeteiligung, hier wird ein hervorragender Erfolg von 75 – 90% sichtbar, das sind „starke Daten“, diese waren aber bereits vor dem ACR- Kongress bekannt.

Die Funktionalität wird durch den HAQ-Score gemessen. Auch diese Daten waren deutlich besser, als bei Placebo, und belegen somit eine sehr, sehr deutliche Verbesserung, bis hin fast zur Normalität in der Funktionalität. Die Entzündungsaktivität geht somit deutlich zurück.

Enthesitis: Auch langwierige Sehnenansatzentzündungen sprechen komplett auf das Medikament an, 61 % der Patienten sind komplett frei von Sehnenansatzentzündungen, solche Daten sehen wir bei keinem anderen Medikament!

Daten zur Sicherheit: Es werden keine Sicherheitssignale in dieser Studie gesehen. Einzig eine leichte Erhöhung des Cholesterins fiel auf, was aber als gutes Zeichen gewertet werden kann, da es anzeigt, dass die Therapie wirkt.

Es traten in den ersten Studien nur wenige Atemwegsinfekte auf, die sich jetzt aber im Verlauf nicht mehr zeigten.

Candida- Infektionen sind das einzige, was noch übrig bleibt an Sicherheitsrisiken, aber auch nur in geringer Zahl, diese sind nicht praxisrelevant, da Pilzerkrankungen sehr gut behandelbar sind.

Somit sind fast keine Nebenwirkungen sichtbar.

Secukinumab hält die radiologische Progression auf, ohne relevante Nebenwirkungsrisiken.

Sicherheitssignale von mehr als 6,5- Tausend Patienten und mehr als 14.000 Patientenjahren zeigen nur eine geringfügig erhöhte Rate für Candida- Infektionen, jedoch kein relevant erhöhtes Risiko über lange Jahre.

IL- 17 liegt vorne bei der Haut und Enthesitis. Bei der RA ist Rauchen schlecht, bei der PsA ist es genau umgekehrt, Rauchen wirkt sich eher positiv auf die Erkrankung aus, was aber die Patienten jetzt nicht zum Rauchen animieren sollte! Alkohol wirkt sich schlecht aus auf die PsA, und ist bei der RA eher günstig, bei moderatem Konsum! Körperlich schweres Heben ist schlecht bei der PsA, bei der RA aber eher günstig. Die radiologische Progression wird noch weitere 1,5 Jahre beobachtet.

Je höher die „loading dose“ ist, desto besser die Wirkung, in der Praxis muss das individuell entschieden werden.

Verknöcherung stoppen, Mobilität steigern: 4-Jahres- Daten zur effektiven AS- Therapie mit Secukinumab

vorgetragen von Herrn Prof. Dr. Torsten Witte, Medizinische Hochschule Hannover

Die Unterteilung der Spondylarthritiden (SpA) erfolgte früher nur nach dem Unterschied der peripheren SpA (Arthritis und Enthesitis, heute steht die axiale SpA (AxSpA) bei Wirbelbeteiligung im Vordergrund. Die AxSpA wird unterteilt in eine nicht röntgenologische SpA, oder in eine Ankylosierende SpA (AS) ohne M. Bechterew.

Die Reaktion der Einteilung der Sakroiliitis beruht auf die Bildgebung der Iliosakral- Gelenke (ISG) in die Stadien 1 – 4, Stadium 3 + 4 einseitig, oder Stadium 4 Beidseitig wird als AS ohne M. Bechterew bezeichnet. Die Versteifung führt zu schwersten Behinderungen im Alltag.

Rückenschmerzen sind „das tägliche Brot im Alltag einer Arztpraxis“. Rückenschmerzen sind häufig altersabhängig, der chronische Rückenschmerz ist heutzutage extrem häufig.

In Deutschland erfolgen 1,3 Milliarden Arztbesuche pro Jahr auf Grund von Rückenschmerzen. Das entspricht ca. 16 Arztbesuchen pro Einwohner und Jahr!

Mit 25 % werden als häufigster Grund für einen Arztbesuch Rückenschmerzen genannt, die Punktvalenz beträgt ca. 33 %.

Neue Kriterien- „Berlin Kriterien“ – für entzündlichen Rückenschmerz sind: Morgensteifigkeit > 30 Min., Verbesserung des Schmerzes durch Bewegung, nicht durch Ruhe, Erwachen in der 2. Nachthälfte auf Grund von Schmerzen, alternierender Schmerz im Gesäß. Ein entzündlicher Rückenschmerz liegt vor, wenn ≥ 2 von 4 Kriterien positiv sind.

Noch vor fünf Jahren war das alles unbekannt, der Forscher Sherlock fand zufällig bei Forschungen heraus, dass IL- 17 das treibende Zytokin für Entzündungen der Wirbelsäule, der Enthesitiden und der Gelenke ist. Wenn die Entzündung heftig im Gange ist, kann bei der AS der radiologische Progress nicht so gut gestoppt werden.

Herr Prof. Dr. Jürgen Braun, Rheumazentrum Herne, stellte in San Diego Studiendaten der MEASURE Studie vor – Late breaker. Angewendet wurde das Medikament in der Dosierung von 150 und 75 mg s.c.. Zugelassen ist das Medikament in der 150 mg Dosierung. Die 75 mg- Dosierung wurde verlassen, die Patienten konnten freiwillig auf 150 mg switchen, diese Patienten wurden nicht in die Studienergebnisse mit einbezogen. Relevant ist, dass eine seitliche Röntgenaufnahme der Hals- und Lendenwirbelsäule vor Studienbeginn durchgeführt wurde, und dass die Aufnahmen im verblendeten Behandlungsarm von zwei unabhängigen Beobachtern bewertet wurden, das digitalisierte Röntgenbild und die Röntgensequenz wurden für jeden Patienten vom gleichen Beobachter, unter Berücksichtigung der mSASSS-Kriterien bewertet.

In 80 % der Patientenfälle aus beiden Armen kam es zu keiner Zunahme des röntgenologischen Progresses, langfristig wurde bei der 75 mg Dosierung aber doch ein Progress beobachtet, das bestätigt, dass die Dosierung mit 150 mg die bessere ist.

Secukinumab ist das erste Medikament, das die radiologische Progression aufhalten konnte, wenn sich diese Studiendaten weiterhin bestätigen.

Als Risikofaktor gilt, dass Patienten mit einem hohen CRP eine hohe Knochenneubildung haben, männliche Patienten sind schlechter dran, als weibliche. Der Rauchereffekt weicht hier etwas ab, im Unterschied zu anderen Studien. Vielleicht waren in dieser Studie weniger Raucher eingeschlossen. Es stellt sich die Frage: Hält dieser Effekt an, oder kommt es nach Jahren zu einem Nachlassen der Wirkung, und zu einem so genannten „Anti-Drug- Effekt“, und zu einer Antikörperbildung gegen das Medikament?

Die ASAS- Kriterien ermöglichen eine Messung der Krankheitsaktivität.

Es gibt 4 Messgrößen: Ausmaß der Schmerzen in der vergangenen Woche, gemessen mit einer Analogskala, Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit (aus BASDAI), BASFI- Score zur Beurteilung der körperlichen Funktionalität, Gesamtbeurteilung des Wohlbefindens in der vergangenen Woche auf einer Analogskala gemessen.

ASAS 20 Ansprechen bedeutet eine Besserung um 20 % und um 10 Einheiten auf der Analogskala (von 0 – 100) in mindestens 3 der 4 subjektiven Parameter UND im 4. Parameter keine Verschlechterung um 20% und um 10 Einheiten (Skala 0 – 100).

ASAS 40 Ansprechen bedeutet eine Verbesserung von 40 % in mindestens 3 der 4 subjektiven Parameter und um 20 Einheiten (Scala 0 – 100)  UND keine Verschlechterung im 4. Parameter (definiert wie oben).

Die ASAS partielle Remission ist definiert: Jeder Wert der 4 subjektiven Parameter liegt unter 20 (Skala 0 – 100).

Es wurden jedoch beeindruckende Erfolge in der Studie erreicht: nämlich ein Ansprechen von 70 – 75%, dieser Effekt lässt auch im Laufe der Jahre nicht nach, es traten kein Anti- drug- Effekt oder Antikörperbildung auf, es kam auch nicht zu einem Gewöhnungseffekt.

Hierdurch wird extrem verdeutlicht, dass dadurch auch die Funktionalität verbessert wird: diese wird durch den BASFI-Score gemessen, hier werden durchweg gute Daten verzeichnet. Die Beweglichkeit wird im BASMI-Score gemessen, auch die Beweglichkeit wird besser, das geht zwar langsamer, die Beweglichkeit nimmt aber auch nach Jahren noch zu.

In Planung sind hier zukünftig noch „head to head- Studien“ (Vergleichsstudien) mit Secukinumab gegen Adalimumab.

In der MEASURE- 3 Studie hatten 3/4 der Patienten eine hohe Entzündungsaktivität, auch hier zeigt sich ein gutes Ansprechen und eine langfristige Response und auch dass Patienten, die einmal eine Response zeigten, immer eine Response aufweisen. Es hat sich auch gezeigt, dass das CRP sich halbiert, und somit auch die Entzündungsrate sinkt.

Herr Prof. Dr. Jürgen Braun hat auf dem Kongress noch 2 weitere Abstracts gezeigt, er war sehr fleißig!

Die gute Wirksamkeit zeigt sich auch ohne Messbarkeit im Blut, da der CRP- Wert häufig normwertig ist.

Long- term- Extension: Hier war der CRP- Wert entweder normal, oder erhöht. Macht das einen Unterschied für den Patienten? Der Schmerz interessiert die Patienten am meisten, die „tollen Daten“ belegen die Wirksamkeit, egal ob der Patient ein erhöhtes CRP hat oder nicht. Die Wirksamkeit bezieht sich auch auf die nächtlichen Rückenschmerzen, die die Patienten sehr beeinträchtigen und auch um den Schlaf bringen.

Die Fatique (bleierne Müdigkeit mit Antriebslosigkeit) geht auch stark zurück, in Studien unter 8 Punkte, das ist ein sehr gutes Ergebnis, was selten von einem anderen Medikament erreicht wird! Wenn die Fatique abnimmt, bessert sich auch der Schmerz!

Die IL- 17- Blockade bietet Neues! Bei der PsA wird eine Reduktion des radiologischen Progresses gesehen, bei der AS treten weniger Knochenneubildungen (Syndesmophyten) auf.

Den Arzt interessieren andere Daten als den Patienten. Der Arzt schaut auf das Röntgenbild, der Patient eher auf den Schmerz und die Funktion.

Ein ASAS 40- Score- Wert ist als doppelte Verbesserung zu werten. Die Rheumatologen können „die Latte nicht so hoch hängen“, wie die Dermatologen!

Mit den ASAS- Kriterien können Patientenbewertungen erfasst werden, der Arzt möchte lieber die ACR- Kriterien, da diese die Erkrankungsaktivität besser beurteilen, der ACR- Score ist somit der härtere Score.

Ärzte wünschen sich eher „superlate“ Endpunkte, beispielsweise von Werten.

Als „Take-home Message“ für die Praxis wird mit auf den Weg gegeben:

Diese Studiendaten bringen die Rheumatologie einen großen Schritt voran. Secukinumab ist eine weitere Therapieoption für PsA-Patienten, zusätzlich zu den TNF-Blockern. Secukinumab ist ein sehr sicheres Medikament, ohne Wirkverlust. Das Sahnehäubchen ist das Aufhalten der radiologischen Progression, wenn diese Daten sich bestätigen.

Novartis hat die Reisekosten zu der Veranstaltung übernommen.