Folsäure
Folsäure, auch Folat genannt, gehört in die Gruppe der B-Vitamine. Es ist ein sogenanntes essentielles Vitamin, das vom menschlichen Organismus nicht selber synthetisiert (hergestellt) werden kann und deshalb mit der Nahrung aufgenommen werden muß. Hauptlieferant für Folsäure sind Weizenkeime und Weizenkleie sowie Kalbs- und Geflügelleber. In geringeren Mengen ist Folsäure in Vollkornprodukten, grünem Blattgemüse, roter Beete, Brokkoli, Karotten, Spargel, Rosenkohl, Tomaten, Eigelb und Nüssen enthalten, daneben in Obst, Fisch und Fleisch (Wikipedia, Stichwort Folsäure).
1. Bedeutung von Folsäure im Kontext von rheumatischen Erkrankungen und Osteoporose
a. Rheumatoide Arthritis und andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen
Es gibt keine Daten zu einem möglichen Zusammenhang zwischen einem Folsäuremangel und der Ätiologie oder der Pathogenese entzündlich-rheumatischer oder immunologischer Systemerkrankungen.
Möglicherweise mittelbar über eine Erhöhung des Homocysteinspiegels ist Folsäuremangel ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere für Myokardinfarkte, Schlaganfälle, thrombotische Ereignisse, Herzinsuffizienz und eine erhöhte kardiovaskulär bedingte Mortalität. Im Kontext rheumatischer Erkrankungen ist Folsäuremangel damit wahrscheinlich ein wesentlicher Kofaktor bei der Komorbidität.
Erhöhte Homocysteinspiegel gelten außerdem als Risikofaktor für neurodegenerative Krankheitsbilder wie reduziertes kognitives Leistungsvermögen, Demenz und Alzheimer, daneben für depressive Erkrankungen.
Die Homocystein-Konzentration im Serum ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Kontrollen erhöht, möglicherweise in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere und unabhängig von der Dosis und Dauer einer MTX-Therapie (Lopez-Olivo et al. 2006).
Folsäureantagonisten, speziell Methotrexat, spielen eine führende Rolle bei der antirheumatischen Therapie. Daraus ergibt sich die Frage nach der Notwendigkeit und der Art einer Folsäuresupplementation.
Bei rheumatoider Arthritis führt eine Methotrexat-Therapie in Dosierungen zwischen 7,5 ung 25 mg/Woche zu einem Anstieg der Serum-Homocysteinkonzentration (van Ede et al. 2002; ähnlich: Morgan et al. 1998)). In geringem Ausmaß gilt dies auch für eine Therapie mit Sulfasalazin. Die Erhöhung der Serum-Homocysteinkonzentration durch MTX wird durch eine Kombination mit Sulfasalazin verstärkt (Haagsma et al. 1999).
Erhöhte Homocysteinspiegel werden auch bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis unter einer Therapie mit Sulfasalazin oder mit MTX gefunden (Wei et al 2007).
Erhöhte Homocysteinspiegel finden sich insbesondere bei Patienten mit einer Punktmutation (C677T) der Methylen-Tetra-Hydrofolat-Reduktase (MTHFR) (Haagsma et al. 1999).
b. Osteoporose
Folsäuremangel ist ein Risikofaktor für Osteoporose und osteoporotische Frakturen, möglicherweise mittelbar über eine Homocysteinämie (Gjesdal et al. 2007), möglicherweise aber auch als unmittelbarer Risikofaktor (Ravaglia et al. 2005), letzteres unter Umständen nur bei Frauen (Gjesdal et al. 2007).
2. Folsäuremangel: Häufigkeit, Symptomatologie und Folgen
Die empfohlene tägliche Folatzufuhr beträgt für gesunde Personen ab 15 Jahren in Deutschland, Österreich und der Schweiz 400 µg Nahrungsfolat (D-A-CH 2000). In Deutschland wird diese Menge bei einem Großteil der Bevölkerung nicht erreicht (DGE 2006).
Symptome eines klinisch manifesten Folsäuremangels umfassen verminderten Haarwuchs oder verstärkten Haarausfall, Grauverfärbung der Haare, glossitische Zungenschwellung, orale Ulcera, peptische Ulcera, Diarrhoe und Blutbildveränderungen (Hyperchromie, Makrocytose, hyperchrome, makrozytäre Anämie). Zeichen eines chronischen Folsäuremangels sind allgemeine Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Leistungsminderung und Antriebslosigkeit. Subklinische bzw. nur im Labor erkennbare Folgen sind eine Hyperhomocysteinämie mit den eingangs dargestellten Auswirkungen. Akuter Folsäuremangel, zumeist in der Folge einer Therapie mit Folsäure-Antagonisten, äußert sich durch Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall, aphthöse Veränderungen der Schleimhäute und Haarausfall.
3. Diagnostik des Folsäuremangels
Hinweise auf einen Folsäuremangel ergeben sich bereits aus dem Blutbild mit einer Hyperchromasie und Makrocytose der Erythrozyten bis hin zu megaloblastären Veränderungen. Das Standard-Nachweisverfahren ist die Bestimmung des Folsäurespiegels im Vollblut. Der Nachweis im Serum ist nicht aussagekräftig. Die Besonderheiten der Prä-Analytik sind zu beachten. Optional, insbesondere bei Risikogruppen, ist die Bestimmung des Homocysteins im Serum empfehlenswert, im Einzelfall auch die Untersuchung des MTHFR-Status (Homozygotie oder Heterozygotie für C677T).
4. Therapeutisches Potential (Einsatzmöglichkeit als „nutriceutical“)
a. Kardiovaskuläre Erkrankungen
Folsäuresupplementation reduziert den Homocysteinspiegel im Serum. Dies geht mit einer Risikoreduktion für Schlaganfälle um 20-25% einher.
Ein Effekt hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität konnte bislang nicht belegt werden, vielmehr zeigen zwei große randomisierte Studien (HOPE-2, NORVIT) keine Unterschiede zwischen Supplementation mit Folsäure sowie Vitamin B12 gegenüber Placebo. Allerdings stehen diese Studien unter dem methodischen Vorbehalt, daß sie nur Patienten mit geringer Homocysteinerhöhung einschlossen und unabhängig von Risikogruppen erfolgten, bei denen klinisch der Nutzen einer Homocysteinsenkung zu erwarten gewesen wäre (Maron und Loscalzo 2008).
Ob sich durch Folsäuresupplementation die Häufigkeit und die Schwere kardiovaskulärer Komplikationen im Zusammenhang mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen beeinflussen lassen, ist bislang nicht untersucht worden. Allerdings deutet die Wichita-Kohortenstudie mit einer Mortality-Hazard-Ratio von 0,2 für MTX in Kombination mit einer Folsäure- oder Folinsäure-Supplementation gegenüber einer Rate von 0,5 für MTX ohne Folsäurezugabe in Richtung eines protektiven Effektes der Supplementation.
b. Entzündlich-rheumatische Erkrankungen und MTX-Therapie
Folsäuresupplementation reduziert hepatische Nebenwirkungen unter einer MTX-Therapie um etwa ein Drittel (Prey und Paul 2008) bis zu 50% (Khanna et al. 2005).
Ein protektiver Effekt hinsichtlich mukocutaner und gastrointestinaler Nebenwirkungen der MTX-Therapie läßt sich statistisch nicht belegen; im Trend kam es unter der Supplementation allerdings zu einer Verringerung dieser unerwünschten Wirkungen (ebd.); zu diesem Ergebnis kommt auch eine Metaanalyse von 7 klinischen Studien (Ortiz et al 2000).
Folsäuresupplementation mit 1 mg/Tag bei einer MTX-Dosis von 7,5 mg/Woche und von 2 mg/Tag bei einer MTX-Dosis von > 15 mg/Woche p.o. reduziert die Abbruchquote wegen hepatischer Nebenwirkungen um etwa 50% (38% ohne Folsäure, 17% mit Folsäure; van Ede et al 2001); keine Unterschiede zeigten sich im Hinblick auf andere Abbruchgründe.
Folsäuresupplementation mit 1-2 mg täglich führt zu einer gering- bis mäßiggradigen Abschwächung der MTX-Wirksamkeit um etwa 15% (9-21%, Khanna et al. 2005). Um eine gleiche Wirkung unter Folsäuresupplementation zu erzielen, sind höhere MTX-Dosierungen notwendig (14.5 mg vs. 18.0 mg p.o., van Ede et al. 2001).
Signifikante Unterschiede zwischen einer Supplementation mit Folsäure oder Folinsäure bestehen nicht (van Ede et al. 2001).
Signifikante Unterschiede zwischen hochdosierter oder niedrigdosierter Folsäuresupplementation (5 mg einmal wöchentlich, 1 mg täglich bis hin zu 27,5 mg pro Woche) zeigten sich in klinischen Studien sowie in einer Meta-Analyse von 7 klinischen Studien nicht (Morgan et al, Ortiz et al. 2000); bei höheren Folsäuredosen (45 mg pro Woche) muß mit einer Abschwächung der MTX-Wirkung gerechnet werden (Harten 2005).
Durch Folsäuresupplementation läßt sich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis der Anstieg der Serum-Homocysteinkonzentration unter einer MTX-Therapie vermeiden (van Ede et al. 2002).
c. Osteoporose
Bei postmenopausalen Frauen zeigte sich ein Zusammenhang zwischen einer Erhöhung des Folsäureanteils in der Ernährung auf im Durchschnitt 417 ug täglich mit der Knochendichte bei Studienbeginn und im Verlauf nach 5 Jahren (Rejnmark et al. 2008).
Epidemiologische und randomisierte klinische Studien deuten allerdings darauf hin, daß eine Hyperhomocysteinämie eher mit einer Erhöhung des Frakturrisikos und damit auf eine Veränderung der Knochenqualität als mit quantitativen Veränderungen der Knochendichte einhergeht (Herrmann et al. 2007). Eine ähnliche Beobachtung macht die Rotterdam-Studie für Pyridoxin (Yazdanpanah et al. 2007); in derselben Studie wird das Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen mit Homozygotie für MTHFR 677T-Allele für eine niedrige Riboflavin-Zufuhr über die Ernährung, nicht jedoch für Folat vorhergesagt (Yazdanpanah et al 2008-2).
5. Folsäure-Lieferanten in der Ernährung
Über die Ernährung wird Folsäure vor allem über rohes grünes (Blatt)-Gemüse (Spinat, Grünkohl, Endiviensalat, aber auch Gurken, Tomaten, Spargel, rote Rüben, Sojabohnen, Weizenkeime), frisches Obst (Zitrusfrüchte einschließlich Orangen), Hülsenfrüchte, Vollkornprodukte, einige Käsesorten, Eier und Fleisch (Innereien, Leber!) zugeführt. Ein hoher Folsäuregehalt findet sich in Hefe, entsprechend auch in Weizenbier. Folsäure ist sehr empfindlich gegenüber Licht und Hitze, deshalb geht in hoher Prozentsatz bei Kochen und Erhitzen verloren.
6. Tagesbedarf an Folsäure und Empfehlungen zur Supplementation
a. Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit rheumatischen Erkrankungen und Osteoporose
Der empfohlene tägliche Bedarf von 400 ug bei Gesunden läßt sich grundsätzlich durch eine ausgewogene und gezielte Ernährung erreichen.
Da in Deutschland die Folatzufuhr allerdings bereits bei einem Großteil der Bevölkerung unter dem Referenzwert liegt, wird für Patienten mit rheumatischen Erkrankungen in Analogie zu den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE 2006) die zusätzliche basale Versorgung mit etwa 100 ug Folsäure pro Tag empfohlen.
Für Frauen mit rheumatischen Erkrankungen, die schwanger werden wollen oder könnten, wird entsprechend die tägliche Aufnahme von 400 µg Folsäure in Form von Supplementen angeraten, um der Entstehung von Neuralrohrdefekten vorzubeugen (D-A-CH 2000, DGE 2006).
Eine Supplementation mit Folsäure in Kombination mit Vitamin B6 und Vitamin B12 sollte bei erhöhtem Homocysteinspiegel sowie bei Patienten mit manifesten Gefäßerkrankungen erfolgen. Dabei ist in Übereinstimmung mit anderen Arbeits- und Konsensusgruppen als Therapieziel ein Homocysteinspiegel < 10 mmol/l anzustreben.
Die Supplementation sollte niedrig-dosiert begonnen werden (Folsäure: 0,2-0,8 mg/d, Vitamin B12: 3-100 mg/d, Vitamin B6: 2-25 mg/d) und in Abhängigkeit vom Homocysteinspiegel nach 4-6 Wochen angepasst werden. Liegen die Homocysteinwerte weiterhin über 10 umol/l, sollte die Vitamindosis erhöht werden (Folsäure: 1-1,5 mg/d, Vitamin B12: 100 - 600 mg/d Vitamin B6: 6-25 mg/d).
Bei Senioren ab dem 65. Lebensjahr ist das Risiko für einen Folsäuremangel erhöht. Bei klinischen Hinweisen auf einen Folsäuremangel sollte eine entsprechende Diagnostik und ggf. Supplementation erfolgen. Dabei ist darauf zu achten, daß durch eine Folsäuresupplementation ein Vitamin-B-12-Mangel nicht kaschiert wird.
Die gleiche Empfehlung gilt für Patientinnen und Patienten mit Osteoporose sowie bei erhöhtem Osteoporoserisiko (osteoporotische Frakturen in der Verwandtschaft ersten Grades, Nikotinkonsum, entzündliche Darmerkrankungen, Cortisontherapie).
b. Spezielle Empfehlungen für Patienten unter einer MTX-Therapie
Grundsätzlich ist bei jeder MTX-Therapie eine Folsäure-Supplementation in Erwägung zu ziehen.
In den internationalen 3e-Empfehlungen zur Methotrexat-Therapie (Visser K et al 2009) wird unter einer MTX-Therapie die Supplementation einer wöchentlichen Mindestmenge von 5 mg Folsäure dringend empfohlen.
Dies deckt sich mit einer entsprechenden nationalen Empfehlung (Tarner et al. online). Danach ist eine Folsäure-Supplementation mit Folat (5-15 mg pro Woche, alternativ Folinsäure <=5 mg pro Woche) zur Reduktion der Rate gastrointestinaler und hepatischer Nebenwirkungen einer MTX-Therapie bei RA generell empfehlenswert.
Nach der derzeitigen Evidenzlage (Griffith SM et al 2000, Morgan SL et al 1990, Morgan SL et al 1994, van Ede et al 201) wird dadurch die MTX-Wirkung auf die Krankheitsaktivität der RA nicht abgemildert.
Die nationale 3e-Empfehlung hebt zusätzlich darauf ab, folsäurehaltige Nahrungsergänzungsmittel zu berücksichtigen (81% Grad der Annahme, mittlerer Grad der Zustimmung 6,2 (SD 3,42); Evidenzgrad IV, Empfehlungsgrad D).
Ob eine generelle Folsäure-Supplementation einer individualisierten Supplementation im Bedarfsfall, d.h. bei den ersten Anzeichen von unerwünschten Wirkungen, überlegen oder unterlegen ist, wurde bislang nicht untersucht.
Im Regelfall ist bei einer routinemäßigen Supplementation eine initiale Dosis von 5 mg Folsäure wöchentlich ausreichend.
Die Folsäuregabe sollte frühestens 24 Stunden nach der MTX-Verabreichung erfolgen.
Alternativ ist der Einsatz von Folinsäure möglich (2,5 mg/Woche). Die vorhandenen Daten deuten auf keine relevanten Unterschiede zwischen Folsäure und Folinsäure; die umfangreicheren Daten liegen für Folsäure vor.
Die Folsäure-Supplementation sollte ggf. im Verlauf in der Dosis angepasst werden, z.B. beim Auftreten von unerwünschten MTX-Wirkungen, insbesondere auch bei hepatischen Nebenwirkungen oder bei ansteigendem Serum-Homocysteinspiegel.
Für die entsprechende Dosierung liegen keine publizierten Empfehlungen vor.
Bei höheren Folsäuredosen muß mit einer (meist geringen bis mäßiggradigen) Abschwächung der MTX-Wirkung gerechnet werden. Im Einzelfall ist zu entscheiden, ob die MTX-Dosis entsprechend angepasst werden muß oder die Dosis der Folsäure reduziert werden kann.
Da bei einer längerfristigen erhöhten Folsäure-Supplementation eine Toxizität nicht auszuschließen ist, sollte die niedrigste ausreichende Dosis gewählt werden.
Bei gesunden, nicht mit Antimetaboliten behandelten Personen wird eine Folat-Aufnahme (Nahrungsaufnahme und Supplementation) von 1 mg pro Tag als unbedenklich angesehen (Efsa-Empfehlung 2000).
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Weiterführende Informationen und verwandte Links:
Ungereimtheiten zu Folsäure und Krebs
Ärzte Zeitung online vom 08.05.2009:
"Männer, die regelmäßig Folsäure einnehmen, haben offenbar ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs (wie berichtet). In einer aktuellen Studie bekamen fast zehn Prozent derjenigen Männer, die über zehn Jahre lang täglich Folsäure eingenommen hatten, ein Prostata-Ca. In der Placebo-Gruppe waren es hingegen nur drei Prozent. Ein Ernährungswissenschaftler kommentiert die Aussagen."
Folsäure fördert kognitive Leistungsfähigkeit
Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A-789 / B-694 / C-668:
"Ältere Personen können durch Folsäure möglicherweise ihre kognitive Leistungsfähigkeit bewahren oder sogar verbessern. Dies legt eine
placebokontrollierte niederländische Studie nahe, in der über 3 Jahre lang mehr als 800 Probanden täglich entweder ein Placebo oder 800 mg Folsäure erhielten."
