Methotrexat (Mtx) und Folsäuregabe

Die zusätzliche Gabe von Folsäure wird in den einzelnen Ländern und von den einzelnen behandelnden Rheumatologen unterschiedlich gehandhabt. Insbesondere bestehen in der Frage der Folsäuregabe bei einer Mtx-Therapie grundlegende Unterschiede zwischen der US-amerikanischen und der europäischen Rheumatologie. Im wesentlichen gibt es folgende Strategien und Empfehlungen:

1. Die in Europa überwiegend verwendete Strategie: Die Mtx-Therapie wird zunächst ohne Folsäuregabe durchgeführt. Eine zusätzliche Gabe von Folsäure wird nur dann vorgenommen, wenn Mtx nicht gut vertragen wird und / oder wenn sich bei den Blutuntersuchungen Hinweise auf einen Folsäuremangel zeigen. Ein solcher Folsäuremangel ist insbesondere im Blutbild an der Größe der roten Blutkörperchen und bei der Beladung der einzelnen Blutkörperchen mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin zu erkennen (zu große Blutkörperchen und eine zu hohe Beladung des einzelnen Erythrozyten mit Hb = Makrozytose und Hyperchromasie). Die entsprechenden Blutwerte heißen MCV (mittleres corpuskuläres Volumen) und MCH (mittlerer cellulärer Hämoglobingehalt).

Ein weiteres Zeichen für Folsäuremangel sind Entzündungen der Schleimhäute, typischerweise der Mundschleimhaut. Teilweise kann es dabei in der Folge einer Mtx-Therapie zu regelrechten Geschwüren der Mundschleimhaut kommen. Hier wird zunächst die Mtx-Therapie kurzzeitig unterbrochen und hochdosiert Folsäure gegeben (z.B. 3x1 Tablette Folsan pro Tag), bis die Mundschleimhautentzündung abgeklungen ist. Anschließend kann die Mtx-Therapie wieder fortgesetzt werden, nun aber mit einer zusätzlichen Gabe von Folsäure (wie und in welcher Dosis siehe weiter unten).

In seltenen Fällen kommt es unter einer Mtx-Therapie zu einem Anstieg der Leberwerte. Dies ist in den meisten Fällen kein Hinweis auf einen Folsäuremangel. Dennoch empfiehlt sich in einer solchen Situation auf jeden Fall, Folsäure zu geben (unabhängig von weiteren u.U. notwendigen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen).

2. Die in den USA überwiegend verwendete Strategie: Hier wird grundsätzlich nach jeder Mtx-Einnahme oder Mtx-Spritze Folsäure gegeben, und zwar in der Regel 24 Stunden nach der Mtx-Verabreichung. Dabei unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen. Übliche Dosierungen sind 5 mg Folsäure (z.B. 1 Tablette Folsan) 24 Stunden nach Mtx unabhängig von der Mtx-Dosis. Eine andere Variante ist, die Folsäuredosis an die Mtx-Dosis anzupassen. In diesem Fall wird nach 15 mg Mtx eine Folsäuremenge von ebenfalls 15 mg gegeben (z.B. 3 Tabletten Folsäure).

3. Unterschiedlich gehandhabt wird auch, zu welchem Zeitpunkt die Folsäure eingenommen werden soll. Die am häufigsten verwendete „amerikanische“ Variante ist die Gabe von Folsäure 24 Stunden nach der Mtx-Verabreichung. Diese Form ist in praktisch allen klinischen Studien vorgeschrieben, in denen Mtx eingesetzt wird und in denen man sich auf eine Folsäure-Substitution festgelegt hat.

Eine weitere in den USA häufig praktizierte Variante ist die tägliche Einnahme von Folsäure. Allerdings ist dabei die Folsäure-Dosis sehr viel niedriger (1 mg pro Tag; dies wird oft übersehen, wenn amerikanische Behandlungsformen unkritisch auf deutsche Verhältnisse übertragen werden und dann statt 1 mg pro Tag die in Deutschland erhältlichen 5-mg-Tabletten verwendet werden).

Vor allem in Europa und insbesondere auch in Deutschland wird von vielen Rheumatologen die Folsäuregabe erst 48 Stunden nach der Mtx-Verabreichung empfohlen. Der Hintergrund dieser Empfehlung ist, dass die Wirkung von Mtx wesentlich auf einer Blockade des Folsäure-Stoffwechsels in den Zielzellen beruht und Mtx sowie ein im Körper daraus produziertes Stoffwechselprodukt (ein sogenannter wirksamer Metabolit) 48 Stunden im Körper verbleiben, bis sie ausgeschieden werden. Dabei ist Mtx selber etwa 24 Stunden im Körper (auf dieser Zahl dürften die Empfehlungen beruhen, Folsäure nach 24 Stunden zu geben), der wirksame Metabolit aber ebenfalls noch einmal 24 Stunden (worauf die Empfehlung beruht, Folsäure, wenn überhaupt, erst 48 Stunden nach der Mtx-Verabreichung zu geben). Gibt man Folsäure früher oder u.U. sogar gleichzeitig mit Mtx, kommt es zu einer teilweisen Abschwächung seiner Wirkung oder u.U. sogar zu einem völligen Aufheben der Mtx-Wirkung.

In der Vergangenheit wurde von namhaften Experten, die sich mit der Mtx-Therapie excellent auskennen, zunächst behauptet, durch die zusätzliche Gabe von Folsäure würde die Wirkung von Mtx nicht beeinträchtigt. Es stellte sich dann aber mit der zunehmenden Erfahrung mit Mtx heraus, dass diese Aussage in einer solchen pauschalen Form nicht richtig ist. Deshalb wird heute vor allem in Deutschland und in Europa von vielen Rheumatologen auf die generelle Gabe von Folsäure verzichtet.

Ähnlich verhält es sich mit den Empfehlungen zum Dosisintervall, d.h. dem Abstand zwischen der Mtx-Verabreichung und der Folsäuregabe. Hier wurde ebenfalls von namhaften und mit der Mtx-Therapie excellent vertrauten Experten zunächst behauptet und auch in der rheumatologischen Literatur publiziert, dass die Gabe von Folsäure 24 Stunden nach der Mtx-Verabreichung die Mtx-Wirkung nicht beeinträchtigt. Heute wissen wir, dass auch diese Aussage so pauschal nicht stimmt.

Die Schlüsselstudien zur Frage der Folsäuregabe bei Mtx sind interessanterweise zwei sehr ähnlich angelegte klinische Studien, die primär überhaupt nichts mit dieser Frage zu tun hatten, sondern bei denen es um die Wirksamkeit einer ganz anderen Substanz ging, nämlich Leflunomid (Arava).

Leflunomid wurde in zwei großen klinischen Studien auf seine Wirksamkeit im Vergleich mit Methotrexat geprüft. Dies erfolgte zum einen in einer großen US-amerikanischen Multicenter-Studie (US301), zum anderen in einer großen europäischen Multicenter-Studie (MN302, rheuma-online.de/arava/studien.php3). Die beiden Studien verwendeten im wesentlichen dasselbe Design, unterschieden sich aber dennoch in einem kleinen, im Nachhinein als ganz erheblich anzusehenden Detail. In der US-amerikanischen Studie war nämlich die generelle Gabe von Folsäure vorgeschrieben, in der europäischen Studie dagegen nicht. Hier war die Folsäuregabe den einzelnen Prüfzentren freigestellt mit dem Ergebnis, dass weniger als 10% der in Europa behandelten Mtx-Patienten in dieser Studie Folsäure erhielten (24 Stunden nach Mtx-Einnahme).

Die Studien zeigten ein praktisch gleiches Ansprechen auf Leflunomid (Arava) bei den Patienten in Europa und in den USA. Die ACR-20-Responderrate unter Arava betrug in der europäischen Studie 49% (ACR-50: 34%; ACR-70: 20%) gegenüber einer ACR-20-Responderrate in der US-amerikanischen Studie von 51% (ACR-50: 31%; ACR-70: 10%).

Dennoch war das Studienergebnis in den beiden Kontinenten vollkommen unterschiedlich. In der US-amerikanischen Studie war nämlich Arava dem Methotrexat eindeutig überlegen, in der europäischen Studie dagegen ebenbürtig. Dies ergab sich aus einer deutlich schlechteren Ansprechrate auf Mtx in den USA im Vergleich zu Europa. Die entsprechenden Werte für die europäische Studie: ACR-20 mit signifikant besseren Ergebnissen für Methotrexat (65%); ACR-50 für Mtx 44%; ACR-70 für Mtx: 16%. In der US-amerikanischen Studie waren dagegen die Ansprechraten für Mtx identisch mit Arava: ACR-20 44%, ACR-50: 23%; ACR-70: 9%.

Vielleicht noch wichtiger waren die unterschiedlichen Ergebnisse für das Aufhalten der Gelenkzerstörung (Röntgenprogression). Hier war Leflunomid in der US-amerikanischen Studie dem Methotrexat überlegen, in der europäischen Studie hingegen waren Leflunomid und Methotrexat hinsichtlich der Verzögerung der Röntgenprogression gleich wirksam (statistisch kein signifikanter Unterschied) bei allerdings tendenziellen Vorteilen für Methotrexat.

Die unterschiedlichen Ergebnisse der amerikanischen und der europäischen Studie werden mit der unterschiedlichen Behandlungsstrategie im Hinblick auf die Folsäuregabe erklärt. Die grundsätzlich vorgeschriebene Gabe von 5 mg Folsäure 24 Stunden nach der Mtx-Einnahme dürfte die geringere Wirksamkeit von Methotrexat in der US-amerikanischen Studie und die Überlegenheit von Methotrexat in der europäischen Studie erklären.

Ein kleiner Wermutstropfen: Die offensichtlich höhere Wirksamkeit von Methotrexat ohne Folsäuregabe ist mit einem höheren Risiko von möglichen Nebenwirkungen verbunden. Womit sich wieder einmal die alte Erfahrung bewahrheitet, dass es bei mehr Licht auch mehr Schatten gibt, d.h. dass es in der Medizin fast immer so ist, dass das Risiko von möglichen Nebenwirkungen mit der Wirksamkeit eines Medikamentes ansteigt. So kam es bei den Mtx-Patienten in der europäischen Studie bei fast der Hälfte der Patienten zu einem Anstieg der Leberwerte (48,4%); bei 16,7% der mit Methotrexat behandelten Patienten sogar auf ein mehr als dreifach über den Normalwert erhöhtes Niveau. Daraus ergibt sich die bereits oben genannte Empfehlung, unter der Therapie mit Mtx die vorgeschriebenen Kontrollen der Leberwerte auch wirklich einzuhalten und sofort mit einer Folsäuregabe zu beginnen, wenn diese Werte den Normalbereich in einem relevanten Ausmaß übersteigen (als Anhaltspunkt gilt hier ein Anstieg um mehr als das Eineinhalbfache bis das Doppelte der Normalwerte).

Wenn die zusätzliche Gabe von Folsäure notwendig wird, sollte die Folsäureeinnahme 48 Stunden nach der Mtx-Verabreichung erfolgen, da so am wenigsten mit einer Abschwächung der Mtx-Wirkung zu rechnen sein dürfte.